И все-таки открытие Дженнера не родило новой науки. Это было гениальное наблюдение, опередившее время почти на 100 лет. Но оно дало человечеству всего лишь способ предупреждать оспу.

Всего лишь!

Нет слов, это очень большой подарок. И человечество благодарило великого англичанина еще при жизни. Эдвард Дженнер стал знаменит во всем мире. Его способ предупреждения оспы был признан и распространен во многих странах. Лондонское медицинское общество вручило Дженнеру выбитую в его честь Большую золотую медаль. Английский парламент вручил ему награду в 10 тысяч фунтов стерлингов, а потом вторично в 20 тысяч. Дженнер стал почетным гражданином Лондона. Русская императрица Елизавета — жена Александра I — послала Дженнеру в подарок перстень с крупным бриллиантом. Первого вакцинированного русского ребенка, Антона Петрова, нарекли Вакциновым и воспитывали за казенный счет. Во Франции Наполеон Бонапарт официально содействовал оспопрививанию и сделал его обязательным в армии. Рассказывают, что однажды Наполеона попросили об освобождении английского пленного, которого он не хотел освободить. «Об этом просит Дженнер», — заметила Жозефина. «Ах, Дженнер! — воскликнул Наполеон. — Ну, Дженнеру я ни в чем не могу отказать».

Итак, Дженнер научил человечество не бояться оспы. Но ни он, ни медицина того времени не создали всеобщего метода предупреждения любых других заразных болезней. Не было учения, не было теории.

Наука должна была еще немножко подрасти. Человечество должно было еще кое-что познать. Наконец, должен был родиться Луи Пастер, чтобы через 85 лет после открытия Дженнера создать науку иммунологию и дать людям принципы изготовления вакцин против любой инфекции.

В Париже на одном из зданий висит мемориальная доска. На этой доске даты — вехи открытий Луи Пастера.

«Здесь была лаборатория Пастера.

1857. Брожение.

1860. Самопроизвольное зарождение.

1865. Болезни вина и пива.

1868. Болезни шелковичных червей.

1881. Зараза и вакцина.

1885. Предохранение от бешенства».

1881 год — год рождения иммунологии. И опять все началось с того, что ученый должен был поверить мелькнувшей в результате исследования догадке, поверить себе.

Внешне открытие пришло случайно. Но нужно было обладать гениальным умом Пастера, чтобы сделать как будто бы «немного»: заметить, проверить и глубоко уверовать во всеобщность принципа.

1880 год. Пастер изучает куриную холеру. Не ту холеру, которой болеют люди. У кур своя холера, безопасная для человека. Микроб, живущий в пробирках лаборатории, действовал безотказно, когда им заражали подопытных птиц. Смерть наступала через один-два дня. В каникулярный период работу временно прервали и пробирки оставили в термостате при свободном доступе воздуха. Когда через три недели микробами из этих пробирок заразили кур, они заболели… но не сдохли. Неудачу решили исправить: через несколько дней птиц заразили снова, но свежими микробами.

Птицы даже не заболели!

На основании этого, казалось бы, неудачного эксперимента у Пастера возникла обобщающая идея. Он сумел абстрагироваться от виденных им случайностей. Он проверил то, что заметил, и глубоко уверовал во всеобщность принципа: если понизить ядовитость микробов, понизить их способность вызывать болезнь и смерть, то они превращаются в препарат, защищающий от этой болезни. Ученый поверил, хотя и говорил в ответ на расспросы: «Я ничего не могу сказать, я не осмеливаюсь громко формулировать все то, на что я надеюсь». И это он говорил, создавая в соответствии со своей идеей новую вакцину. Уже не против куриной холеры, а против сибирской язвы, которая поражает и животных и людей. Он готовил ее, создавая «ужасные жизненные условия» сибироязвенным бациллам. Их длительно держали в подогретом состоянии.

Когда вакцина против сибирской язвы была готова, Луи Пастер, абсолютно уверенный в успехе, решился на публичный эксперимент.

Пастер был мастером публичных выступлений. Он умел вызывать слезы на глазах у слушателей, он умел и любил запугать, а затем указать путь к спасению. Он устраивал научные вечеринки, приглашал на них Александра Дюма, Жорж Санд, высокопоставленных вельмож. Темноту зала пронзал лучом света и, указывая на пляшущие пылинки, говорил о мириадах микробов, несущих болезни и смерть. Он знал, как расшевелить журналистов, интеллигентов, снобов, буржуа, молодежь. Ученых расшевелить сложнее. Особенно умудренных опытом членов Французской академии наук. Не всякий ученый, добившись успеха и усевшись в кресло академика, склонен воспринимать новое, особенно устрашающее новое. К тому же строгим, педантичным ученым нелегко воспринимать идеи, низвергаемые на них бурным, непостижимо уверенным Пастером. Но он был гениален. Он почти всегда был прав. Он увлекался, но никогда не придумывал.

Французская академия наук уже знала о создании сибироязвенной вакцины. Сообщение о своем открытии Пастер сделал в академии 28 февраля 1881 года. Как всегда, новая идея многими была встречена весьма сдержанно. Но Пастер обещал публичный эксперимент. Было принято решение проверить его идеи, его работу, его вакцину на скотоводческой ферме в Пуильи-ле-Фор. Пастер вынес на суд ученых, и не только ученых, на суд толпы сановников, журналистов, обывателей свое открытие. Этот один из самых опасных экспериментов Пастера состоялся в мае 1881 года. А если бы опыт не удался? Если бы опыт не удался, лаборатория Пастера тотчас лишилась бы ассигнований. Ему было бы весьма трудно продолжать работу. А ведь впереди еще не начатая борьба с бешенством. Он еще не знает, чем он рискует. Он еще не знает, чем он будет заниматься дальше. Но мы-то теперь знаем, чем он рисковал. Впереди была одна из самых драматических его работ. Но азартный Пастер уверовал в свою идею, апробировал ее в лаборатории — и родилась решимость. А ученым в академии он без эффектов говорил о главном — о принципе, об иммунитете.

Доклад в академии был не простым сообщением о создании вакцин против куриной холеры и сибирской язвы. Доклад сообщал об универсальном принципе создания искусственного иммунитета введением ослабленного возбудителя болезни, к которой необходимо выработать невосприимчивость. Вот почему публичный эксперимент был много больше, чем апробация вакцины против сибирской язвы. На карту ставилась судьба только что рожденной науки об иммунитете. Многие ученые в академии не одобряли решения Пастера, упрекали его в излишней самоуверенности.

И все же можно представить себе тяжесть сомнений, силу решимости и глубину уверенности Пастера в те знаменательные дни.

В начале мая 1881 года на ферме в Пуильи-ле-Фор было вакцинировано 30 овец и 5 коров. Столько же животных было оставлено в качестве контрольных. 31 мая все 70 животных были заражены сибирской язвой. Эксперимент проводился в присутствии врачей, ученых, государственных деятелей, журналистов. Через двое суток Пастер и гости снова были на ферме.

Все контрольные животные погибли. Все вакцинированные остались жить!

Пастер до начала эксперимента предсказал его результаты. Он не сомневался в них.

Пастер вопреки тогдашним законам чести отказывался от дуэли, даже когда первым наносил оскорбления, но смело шел на, казалось бы, авантюрный, рекламный эксперимент. Жизнь показала, что это не авантюра. Людям меньшего масштаба это казалось авантюрой. А у Пастера была уверенность в принципе. Эта смелость побольше, чем при дуэли.

«С самых древнейших и до самых позднейших времен принималось за несомненное, что организм обладает какой-то способностью реагировать против входящих в него извне вредных влияний. Эту способность сопротивления называли разно. Исследования И. И. Мечникова довольно твердо устанавливают факт, что эта способность зависит от свойства фагоцитов, главным образом белых кровяных телец и соединительнотканых клеток, пожирать попадающие в тело высшего животного микроскопические организмы». Так рассказывал журнал «Русская медицина» о докладе Ильи Ильича Мечникова в Обществе киевских врачей 21 января 1884 года.

Можно ли день доклада считать днем рождения первой научно обоснованной теории, объясняющей механизмы невосприимчивости к инфекционным болезням?

Конечно, нет. Доклад уже формулировал мысли, родившиеся в голове ученого много раньше, во время работы. Отдельные элементы теории были опубликованы раньше в статьях и докладах.

Но назвать эту дату днем рождения великой иммунологической дискуссии можно.

Эта дискуссия длилась 15 лет. Жестокая война, в которой цвета одной точки зрения были на знамени, поднятом И. И. Мечниковым. Цвета другого знамени защищали такие великие рыцари бактериологии, как Беринг, Пфейффер, Кох, Эммерих. Возглавлял их в этой борьбе Пауль Эрлих — автор принципиально иной теории иммунитета. Удары-эксперименты, опровергающие, уточняющие, подтверждающие, следовали с обеих сторон как в ответ на удар, так и предупреждая очередной. Воины не искали выгод для себя. Они не искали территорий, контрибуций, не распространяли власть. Их война не уносила человеческие жизни.

Они искали решение одного вопроса. Они хотели раскрыть еще одну тайну природы.

Они боролись со смертью, за жизнь многих людей, не теряя при этом жизни сражающихся, лишь иногда рискуя только собственной. Это настоящая справедливая война, и притом для обеих сражающихся сторон.

Теории Мечникова и Эрлиха исключали одна другую. Спор велся не за закрытой дверью, а перед лицом всего мира. На конференциях и съездах, на страницах журналов и книг — всюду скрещивали оружие очередные экспериментальные выпады и контрвыпады оппонентов. Оружием были факты. Только факты.

Идея родилась внезапно. Ночью. Мечников сидел один над своим микроскопом и наблюдал за жизнью подвижных клеток в теле прозрачных личинок морских звезд. Илья Ильич вспоминал, что именно в этот вечер, когда вся семья ушла в цирк, а он остался работать, его осенила мысль. Мысль о том, что эти подвижные клетки должны иметь отношение к защите организма. (Наверно, это и надо считать «мигом рождения».)

Последовали десятки опытов. Инородные частицы — заноза, зерна краски, бактерии — захватываются подвижными клетками. Под микроскопом видно, как собираются клетки вокруг непрошеных пришельцев. Часть клетки вытягивается в виде мыса — ложные ножки. Они называются по-латыни «псевдоподии». Инородные частицы охватываются псевдоподиями и оказываются внутри клетки, как бы пожираются ею. Мечников так и назвал эти клетки фагоцитами, что значит клетки-пожиратели.

Он обнаружил их у самых разных животных. У морской звезды и у червей, у лягушек и кроликов и, конечно, у человека. У всех представителей царства животных в тканях и в крови присутствуют специализированные клетки — фагоциты.

Самое интересное — это, конечно, фагоцитоз бактерий.

Вот ученый вводит в ткани лягушки возбудителей сибирской язвы. К месту введения микробов стекаются фагоциты. Каждый фагоцит захватывает одну, две, а то и десяток бацилл. Клетки пожирают эти палочки и переваривают их: внутри они растворяются.

Так вот он, таинственный механизм невосприимчивости! Вот как идет борьба с возбудителями заразных болезней. Теперь понятно, почему один человек заболевает во время эпидемии холеры (да и не только холеры!), а другой нет. Значит, главное — это количество и активность фагоцитов.

А в то же самое время в начале восьмидесятых годов ученые Европы, особенно в Германии, несколько по-иному — вернее, совсем по-иному — расшифровывали механизм иммунитета. Они считали, что микробы, оказавшиеся в организме, уничтожаются вовсе не клетками, а специальными веществами, находящимися в крови и других жидкостях организма. Концепция получила название гуморальной, то есть жидкостной.

И начался спор…

1887 год. Международный гигиенический конгресс в Вене. О фагоцитах Мечникова и его теории говорят лишь попутно, как о чем-то совсем неправдоподобном. Мюнхенский бактериолог, ученик Петтенкофера Рудольф Эммерих в своем докладе сообщает, что он вводил иммунным, то есть предварительно вакцинированным, свиньям микроб краснухи, и бактерии погибали в течение часа. Погибали без всякого вмешательства фагоцитов, которые за это время не успевали даже «подплыть» к микробам.

Что делает Мечников?

Он не ругает оппонента, не пишет памфлетов. Свою фагоцитарную теорию он сформулировал до того, как увидел пожирание клетками именно микробов краснухи. Он не призывает на помощь авторитеты. Он воспроизводит опыт Эммериха. Мюнхенский коллега ошибся. Даже через 4 часа микробы еще живы. Мечников сообщает результаты своих опытов Эммериху.

Что делает Эммерих?

Он снова повторяет эксперименты и убеждается в своей ошибке. Он убеждается, что микробы краснухи гибнут через 8–10 часов. А это как раз то время, которое и нужно фагоцитам для работы. В 1891 году Эммерих публикует опровергающие себя статьи.

1891 год. Очередной международный гигиенический конгресс. Теперь он собрался в Лондоне. В дискуссию вступает Эмиль Адольф Беринг — также немецкий бактериолог. Имя Беринга навсегда останется в памяти людей. Имя это связано с открытием, спасшим миллионы людских жизней. Беринг — создатель противодифтерийной сыворотки.

Последователь гуморальной теории иммунитета, Беринг сделал очень логичное предположение. Если животное перенесло в прошлом какую-нибудь заразную болезнь и у него, у этого животного, создался иммунитет, то и сыворотка крови, то есть бесклеточная часть крови, должна повысить свою бактериоубийственную силу. Если это так, то можно искусственно вводить животным микробы, ослабленные или малые количества. Можно искусственно получить такой иммунитет. И сыворотка этого животного должна убивать соответствующие микробы. Предположение подтвердилось, и к Лондонскому конгрессу Беринг создал противостолбнячную сыворотку. Чтобы ее получить, он вводил кроликам яд столбнячных бацилл, постепенно увеличивая дозу его. А теперь надо проверить силу этой сыворотки против столбнячных палочек. Надо крысу, кролика или мышь заразить столбняком, а потом ввести противостолбнячную сыворотку, то есть сыворотку крови иммунизированного кролика. Болезнь не развивалась. Животные оставались живыми. То же самое Беринг проделал и с дифтерийными палочками. И именно так ее стали лечить у детей и лечат до сих пор, используя сыворотку заранее иммунизированных лошадей. В 1901 году Беринг за это получил Нобелевскую премию.

Но при чем здесь клетки-пожиратели? Вводили сыворотку крови. Вводили ту часть крови, где нет клеток. И эта сыворотка помогла бороться с микробами. Значит, дело не в клетках. Никакие клетки, никакие фагоциты в организм не вводили, и тем не менее он получает какое-то оружие против микробов. Значит, клетки ни при чем. Что-то есть в бесклеточной части крови. Значит, верна теория гуморальная. Значит, фагоцитарная теория неверна.

В результате такого удара ученый получает толчок к новой работе, к новым исследованиям. Начинается… вернее, продолжается поиск, и, естественно, Мечников опять отвечает экспериментами. В результате выясняется — не сыворотка убивает возбудителей дифтерии и столбняка. Она обезвреживает выделяемые ими токсины, то есть яды, и стимулирует фагоцитоз в десятки раз. Активизированные сывороткой фагоциты легко расправляются с обезоруженными бактериями, чьи ядовитые выделения нейтрализованы находящимися в той же сыворотке антитоксинами, то есть антиядами.

Две теории начинают сближаться. Мечников по-прежнему убедительно доказывает, что в борьбе с микробами главная роль отводится фагоциту. Ведь в конце концов все равно фагоцит делает решающий шаг и пожирает микробов. Тем не менее и Мечников вынужден принять некоторые элементы гуморальной теории.

Гуморальные механизмы в борьбе с микробами все же действуют, они все-таки есть. После беринговских исследований приходится согласиться, что контакт организма с микробными телами приводит к накоплению циркулирующих в крови антител. (Появилось новое понятие — антитело; подробнее об антителах будет дальше.) Некоторые микробы, например холерные вибрионы, под влиянием антител гибнут и растворяются.

Отменяет ли это клеточную теорию?

Ни в коем случае. Ведь антитела должны вырабатываться, как и все в организме, клетками. И конечно же, на фагоцитах все равно основная работа по захвату и уничтожению бактерий.

1894 год. Будапешт. Очередной международный конгресс.

И опять страстная полемика все того же Мечникова, но на этот раз с Пфейффером, и все на ту же тему.

Менялись города, менялись темы, обсуждаемые в споре. Дискуссия уводила ученых все дальше в глубины сложных отношений животных с микробами.

Сила спора, страсть и накал полемики оставались прежними. Через 10 лет, на юбилее Ильи Ильича Мечникова, Эмиль Ру вспоминал эти дни:

«До сих пор я так и вижу Вас на Будапештском конгрессе 1894 года возражающим Вашим противникам: лицо горит, глаза сверкают, волосы спутались. Вы походили на демона науки, но Ваши слова, Ваши неопровержимые доводы вызывали рукоплескания аудитории. Новые факты, сначала казавшиеся в противоречии с фагоцитарной теорией, вскоре приходили в стройное сочетание с нею».

Таков был спор. Кто победил в нем? Все!

Мечниковская теория стала стройной и всеобъемлющей. Гуморальная теория нашла свои главные действующие факторы — антитела. Пауль Эрлих, объединив и проанализировав данные гуморальной теории, создал в 1901 году теорию образования антител.

15 лет спора. 15 лет взаимных опровержений и уточнений. 15 лет спора и взаимопомощи.

1908 год. Высшее признание для ученого — Нобелевская премия присуждена одновременно двум ученым: Илье Мечникову — создателю фагоцитарной теории и Паулю Эрлиху — создателю теории образования антител, то есть гуморальной части общей теории иммунитета. Противники всю войну шли вперед в одном направлении. Такая война — хорошо!

Мечников и Эрлих создали теорию иммунитета. Они спорили. Победили. Все оказались правы, даже те, кто, казалось, прав не был. Выиграла наука. Выиграло человечество. В научном споре побеждают все!

Мы познакомились с бойцами иммунологической армии клеток и их грозным оружием. А теперь расскажем, как готовится и обучается эта армия.

Чтобы научиться оказывать сопротивление врагу, наши войска обязательно должны познакомиться с ним и его вооружением. Причем в иммунологических «сражениях», как правило, важна первая битва, первая победа. Ведь если это будет не победа — это будет последней битвой. Второе нападение не страшно. При некоторых болезнях первое столкновение с микробом является такой хорошей школой, что солдаты армии иммунитета выходят из нее обученными и действительно непобедимыми на всю жизнь. Человек, перенесший оспу один раз, никогда уже больше не заболеет ею. То же самое относится к брюшному тифу, дифтерии, кори, сыпному тифу, чуме и ко многим другим инфекционным болезням. Повторных заболеваний не бывает. Первая болезнь дает такую «подготовку» иммунологической армии, что ее солдаты становятся для этих микробов непобедимыми.

Мало сказать — непобедимыми. Последующее попадание этих микробов в организм проходит незаметно для человека. Нет даже никакой реакции, нет сражения. Каждый микроб или его токсин обезвреживается, уничтожается, прежде чем весь организм ощутимо отреагирует на это. Ведь болезнь — это сражение. Сила проявления болезни говорит о масштабах войны внутри. Победа — человек жив. Поражение — смерть. А при повторном попадании — нет болезни. То есть первые же части вторгающегося противника еще на границе уничтожаются войсками, когда-то во время прежней болезни хорошо подготовленными и специально обученными.

Конечно, едва ли кто-нибудь захочет, чтобы его иммунологическую армию обучали таким безжалостным способом. Люди потому и обращаются к врачу, что не хотят болеть тифом. И хоть медицина гарантирует от повторных заболеваний, никому не хочется болеть и первый раз…

Легко говорить о мире после войны. А важно, чтоб войны совсем не было.

Это желание естественно и законно. Армию клеток можно обучить с помощью «учебников». Вакцины и есть эти «учебники». Чтобы создать невосприимчивость к брюшному тифу, организм иммунизируют, то есть вводят в него неполноценные, ослабленные возбудители болезни — вакцину. Как бы создают легкий пограничный инцидент.

Чему же обучаются клетки? Ведь они и так умеют фагоцитировать и вырабатывать антитела. И даже разные антитела. Одни — агглютинины — склеивают микробов и лишают их способности к движению. Другие — бактериолизины — растворяют. Третьи — антитоксины — нейтрализуют микробные яды, обезоруживают врага. Чему ж тут учиться? Нечему! Ведь все известно от рождения. Это как безусловный рефлекс. Известно все и без учебы. Но…

Микробы не ждут, когда фагоциты захватят и переварят их. Они размножаются, размножаются без конца… Скорость их размножения необычайна. Их становится все больше и больше. И победителем часто выходит тот, кто проворнее. Если фагоциты пожирают возбудителей быстрее, чем те размножаются, инфекция как бы затухает — болезнь не состоялась, а если размножение микробов обгоняет аппетит фагоцитов — болезнь развивается.

Итак, первое, чему надо учиться, — скорости.

Причем микробам не надо учиться — они изначально, природно размножаются чрезвычайно быстро. А вот быстро пожирать — это не так просто. Этому надо учиться.

Но ведь микробы не просто и не только размножаются: они выделяют яды — токсины. У каждого микроба есть свои специфические яды, отравляющие вещества, пока еще неизвестные организму, на который напали микробы. Таким образом, микробы, никогда раньше не бывавшие на этой территории, в этой крови, в этих тканях — не виданные ранее враги, — пользуются незнакомым для организма «секретным» оружием.

Набор токсинов у разных возбудителей инфекций очень велик. Тут есть и нейротоксины, парализующие нервную систему, и энтеротоксины, поражающие кишечник, и тетанотоксины, вызывающие судороги, и гематоксины, разрушающие кровь, и много, много других. Некоторые микробы-возбудители вооружены еще так называемыми агрессинами (от слова «агрессия»), парализующими действие фагоцитов. Это уже оружие не против всего организма, а непосредственно против защитников.

Представьте себе такую картину. Вот с быстротой цепной реакции (хоть быстрота не такова, как при атомном взрыве) размножаются микробы в крови и тканях. В волнах токсинов задыхается организм. Он пытается как можно скорее расшифровать, раскрыть секреты микробного оружия и создать противодействующие средства — антитела. Необходимо время.

Да это и понятно, время нужно для получения информации о качестве микробов и их токсинов. Получив информацию, организм начинает создавать ответное оружие. На это нужно время. Может создаться впечатление, будто организм отвечает инстинктивно, интуитивно, без точных знаний, с кем и чем бороться. Однако это не так. Все, что происходит, подтверждает известное правило: «Информация — мать интуиции». Организм отлично распознает «чужое».

А микробы между тем размножается… Нужно побольше фагоцитов, максимум их способностей, напряжения всех их сил, чтобы сдерживать полчища врагов до создания специализированных противодействующих средств.

Помните тех кроликов, которых мы заражали холерными вибрионами? Первые антитела в очень малых количествах, явно недостаточных для серьезного сопротивления, появлялись у них в крови только через три дня. Через пять-семь дней их становилось больше, и лишь через две недели количество антител достигает максимума — вернее, нужного нам минимума. Потом уровень антител постепенно снижается, и в небольших количествах они будут циркулировать в крови еще очень долго. При некоторых болезнях после выздоровления антитела обнаруживаются в крови всю жизнь. Учеба не пропала даром. Во-первых, теперь всегда наготове есть некоторое количество антител. Во-вторых, организм познал вражеские секреты и научился создавать противоядия. Создавать быстро и в огромном количестве.

Если мы теперь повторно заразим кролика холерой, количество антител в его крови высоко подскочит на следующий же день. А через три дня их станет больше, чем через две недели прошлый раз, то есть больше необходимого минимума.

Вот чему обучается иммунологическая армия при иммунизации. Вот почему иногда прививки повторяют несколько раз и вакцинация считается законченной после второго или третьего введения ослабленной микробной культуры. После прививки ей уже не приходится распознавать тайны врага и вооружаться в ходе борьбы. У нее уже будет оружие и, главное, умение делать его быстро и много. Армия эта может с ходу, так сказать, не перестраивая боевых порядков, ударить по врагу. На вооружении будут и антитела-антиагрессины, которые снимают подавление микробами фагоцитоза, и антитела-опсонины, которые усиливают фагоцитоз. Велико вооружение армии. А солдаты остаются теми же. Вооруженные антителами, эти солдаты-клетки смогут фагоцитировать быстрее и больше. А антитела противомикробные, антитоксины будут склеивать или растворять бактерии, обезвреживать их токсины, то есть ликвидировать их оружие — оружие агрессора. В результате каждый обученный и вооруженный солдат-фагоцит может захватить и переварить в 5–10 раз больше микробов, чем до обучения.

Итак, чтобы врага победить, надо учиться.

Все современные вакцины-учебники должны строго соблюдать принцип: обучить, но не убить и даже не допустить сколько-нибудь серьезного заболевания. Но клетки-солдаты могут обучиться, только познакомившись с врагом. Стало быть, нужно гарантировать безопасность знакомства. Учиться ловить змей лучше всего на змее без жала. Вакцины-учебники — это и есть микробы с «выдернутым жалом».

Какую же фантастическую голову надо иметь, чтобы там могла поселиться мысль об использовании микробов для борьбы с этими же микробами!

Великий Пастер изобрел принцип создания вакцин. Счастливец Пастер увидел, что ослабленный возбудитель болезни подобен змее без жала. Он понял, что микроб «без жала» — хорошая модель для обучения, это благодатный препарат, при помощи которого иммунологическая армия обучается науке побеждать и в состоянии уничтожить полноценного возбудителя данной болезни со всеми его «жалами». Пастер долго выращивал живых возбудителей сибирской язвы при температуре 42–43 °C. Выращивал до полной потери способности вызывать сибирскую язву. И получил сибиреязвенную вакцину.

Температура не является универсальным методом создания ослабленных микробов. Для каждого заразного микроба ученые отыскивают свои, наиболее удобные в каждом конкретном случае способы. Поиски обычно трудны и продолжительны.

По путям Пастера идут сотни ученых. И упорство и ум побеждают — вакцинные разновидности микробов, или, как их называют, вакцинные штаммы, создаются.

Вакцину против бешенства Пастер получил, много раз проведя одну и ту же культуру, один и тот же штамм возбудителя через организм кроликов. Для этого кашицу из мозга одного зараженного кролика вводили в мозг другому, а от него третьему и т. д. В результате был получен вакцинный штамм, так называемый фиксированный вирус.

Противочумная вакцина — тоже ослабленный микроб. Наиболее известный вакцинный штамм ЕВ получен французами Жираром и Робиком после длительного содержания чумной палочки при пониженной температуре.

Туляремийная вакцина получена русским ученым Гайским путем «состаривания» культуры возбудителя туляремии. (Помните куриную холеру и работу Пастера?)

Для получения вакцины против туберкулеза (общеизвестная вакцина БЦЖ) Кальметт и Герен — французские бактериологи — 13 лет культивировали возбудителя туберкулеза на неблагоприятной среде, содержащей желчь. 13 лет культивировать и пересеивать культуру туберкулезной палочки со старой желчи на свежую желчь! Терпеливо заниматься этим 13 лет, абсолютно не зная, добьются ли они хоть какого-либо малейшего успеха! А не повторяют ли они труд Сизифа? Но мы уже говорили с вами о решимости ученых.

Естественно предположить, превращение смертоносного возбудителя в живую вакцину — задача весьма трудная. И тем не менее, несмотря на все трудности, работа ученых принесла замечательные плоды.

Вспомните прививку против бешенства — она эффективна даже после того, как человека искусают больные животные.

А сколь совершенна прививка против страшной болезни детей, заканчивавшейся смертью или параличом, — полиомиелита! Вы даете ребенку таблетки из живых «учебников» против возбудителей болезни — и полиомиелит отступает. Эта вакцина была создана в 1957 году американским ученым, выходцем из России, Альбертом Сэбином, но путевку в жизнь ей дали советские ученые Анатолий Александрович Смородинцев и Михаил Петрович Чумаков.

В 1957 году они освоили и усовершенствовали производство вакцины, проверили ее безвредность и провели грандиозный эпидемиологический эксперимент — 42 тысячи детей были привиты и оказались защищенными от смерти и от параличей.

Как просто звучит: проверили ее безвредность! Знаете ли вы, что это значит? Сначала Смородинцев с ложкой молока выпил несколько миллиардов вирусных частиц этой ослабленной, но еще не проверенной на людях вакцины. Затем выпила профессор А. А. Дробышевская и другие сотрудники. Из крови всех «подопытных» был выделен вирус. Выделен и размножен. После этого исследователи снова выпили его. Так повторяли 12 раз. 12 раз ослабленный вирус проводили (пассировали) через человеческий организм, чтобы убедиться, что он надежно ослаблен, что он не в состоянии снова набрать силу, которую имел до ослабления. После этого Анатолий Александрович со своим сыном Александром решились испытать ослабленный вирус на внучке — Сашиной дочери, маленькой Леночке. К испытанию подключились еще несколько сотрудников со своими детьми. Нужно было решить, достаточно ли ослаблен вирус, чтобы не принести вред детям.

Вот что значит «проверили безвредность» вакцины! Это мужество ученых. Это вера в препарат. Это решимость уверенности.

Вакцина против полиомиелита совсем недавнее изобретение. Сотни тысяч детей во всех странах, и особенно в Америке (почему-то там эта болезнь была распространена больше всего), пали жертвами вируса полиомиелита. Но пришло время, и в стране — родине этой вакцины — на 5 минут было приостановлено уличное движение в знак приветствия нового оборонительного оружия человечества и его создателей.

Помимо живых вакцин, против некоторых болезней используются и так называемые убитые вакцины. «Жало» микроба удалили вместе с головой. Например, холерная и брюшнотифозная вакцины, которые представляют собой взвесь микробов, убитых нагреванием или формалином. Это обучение на трупах своих врагов. Иммунологическая армия расшифровывает их устройство, образует антитела, способные склеивать и парализовать живые бактерии. Но на трупах не всегда хорошо учиться, даже если это труп врага. Если враг страшен той пулей, что он выпускает, то изучение трупа ничего не дает.

Убитые микробы не всегда являются хорошими «учебниками». При таких инфекционных болезнях, как столбняк, газовая гангрена, дифтерия, основное зло причиняют не сами микробы, а их токсины, их ядовитое «жало» — смертоносные вещества, которые выделяются микробами. Поэтому в качестве «учебников» против этих болезней используются не сами микробы, а специальным образом обезвреженные токсины их. Стараются, не повредив структуры токсинов, лишить их ядовитости. Называются такие препараты анатоксинами или токсоидами, то есть ядоподобными. В ответ на их введение вырабатывается большое количество антител против «микробного жала» — антитоксинов. Создается невосприимчивость к дифтерии, столбняку или газовой гангрене.

Невосприимчивость, которая возникает после вакцинации, связана, как мы видели, с активным обучением иммунологической армии. Этот вид невосприимчивости называют активным иммунитетом. У него большая защитная сила и продолжительность действия, но появляется он через несколько дней или недель после прививки. На обучение нужно время. Антитела, как вы помните, впервые появляются через 3–5 дней, а необходимый нам минимум их — лишь через 1–2 недели.

Но вот другая ситуация. Микробы уже проникли в организм, и учиться некогда. Токсины, например, дифтерии уже отравляют ребенка, и он вот-вот может погибнуть. Надо помочь готовым оружием, готовыми антителами. Можно и так. Солдаты иммунологической армии ценят помощь и умело ею пользуются. Кроме создания своих ракет, можно одолжить ракеты-перехватчики. И конечно, солдаты этой армии примут и используют их.

Введение готовых антител спасает ребенка, умирающего от дифтерии, спасает раненого от газовой гангрены, столбняка. Уже готовые антитела, пусть чужие, одолженные, хоть и безвозвратно, перехватят яды на пути и ликвидируют кризис.

Противодифтерийные, противостолбнячные, противогангренозные сыворотки готовят в иммунологических лабораториях посредством иммунизации лошадей или других животных. Им вводят токсины искомых антитоксинов и по прошествии необходимого срока, когда образуются антитела, берут эту уже антитоксическую кровь. Из крови выделяют сыворотку, в которой антитела и содержатся. Сыворотки эти называют иммунными или антитоксическими, а невосприимчивость, возникающая в результате их применения, получила название пассивного иммунитета. Ведь он возникает пассивно, как следствие введения готовых антител. Он не столь выражен, как активный, и действует он всего несколько недель, но зато возникает сразу после введения сыворотки. Организм получает готовое вооружение против агрессоров, ему не надо тратить время на изучение врага и производство оружия. Пассивный иммунитет быстр, эффективен, но скоропроходящ. Кроме того, он не оставляет после себя никаких остатков иммунитета, никаких антител. Он, как добрый джинн, приходит, выполняет требование и уходит.

Сколько труда потребовала каждая вакцина, каждая сыворотка! И сколько волнений…

Я сейчас говорю не о волнениях, связанных с судьбой экспериментов или испытаний. Нет. В историю создания вакцин вписаны более трагические страницы. В 30-х годах нашего столетия Кальметту — создателю противотуберкулезной вакцины — пришлось пережить скорбное известие о смерти 66 детей, умерших вскоре после прививки им вакцины БЦЖ — вакцины Кальметта — Герена. Это произошло в немецком городе Любеке. Специальная комиссия установила, что детям по ошибке ввели не вакцину, а истинных неослабленных возбудителей туберкулеза. Комиссия оправдала ученого, но еще много лет отношение к вакцине и ее создателю было настороженное.

Нечто подобное пришлось пережить американскому вирусологу Солку — создателю одной из первых вакцин против полиомиелита. Вакцина, предложенная Солком, представляла собой взвесь убитых формалином вирусов. Солк, подобно Дженнеру, сразу же стал знаменит, однако история с БЦЖ повторилась… Фирма, заинтересованная в прибылях, без ведома ученого сократила сроки обработки возбудителя, чтобы увеличить выброс на рынок спасительной вакцины. И прививки стали приносить смерть. Как и в случае с БЦЖ, это на несколько лет затормозило внедрение прививок против полиомиелита в медицинскую практику.

Подчас открытие нового явления выглядит случайностью, «свалившейся с неба», или, как любил говорить Флеминг, удачей, «залетевшей в окно». Не случайно ли Пастер открыл метод получения вакцин? Счастливой случайностью объяснял Кальметт свой успех в создании туберкулезной вакцины.

Однако все это удачи особого рода, удачи ученого-искателя.

Издревле на Руси говорят: «На ловца и зверь бежит». Но надо быть ловцом, причем ловцом умелым. И чем больше трудишься — тем больше удач. Правда, кроме труда и удачи, необходимо еще одно качество. Вот как говорил Флеминг перед студенческой аудиторией об успехе ученого:

«Луи Пастер достиг невиданного успеха. А как он его добился? Ответ, насколько мне кажется, прост: он упорно трудился, кропотливо вел наблюдения, у него был светлый ум, энтузиазм и чуть-чуть удачи. Многие люди трудятся упорно, некоторые из них кропотливо ведут наблюдения, но, не обладая светлым умом, они не умеют правильно оценить сделанные ими наблюдения и ничего не достигают».

Случайность помогла Теобальду Смиту открыть феномен, который впервые проиллюстрировал, что иммунитет не всегда друг, иногда он может быть причиной смерти. Смит определял антитоксическую силу лошадиной противодифтерийной сыворотки. Для этого лошадиную сыворотку нужно было внутривенно вводить морским свинкам. Для опытов требовалось много этих отнюдь не дешевых животных. И экспериментатор решил сэкономить свинок. Было решено использовать свинок, которым за несколько недель до этого уже вводили лошадиную сыворотку.

Сэкономленные свинки выглядели совершенно здоровыми. Да это так и было на самом деле. Можно было провести детальное клиническое обследование, которое не выявило бы никаких отклонений от нормы. Поэтому Смит взял шприц и уверенно ввел одному из животных исследуемую сыворотку. Не прошло и минуты, как свинка выразила необыкновенное беспокойство, стала бегать по клетке, учащенно дышать, садиться на задние лапки, а передними чесать нос, стараясь как бы освободиться от чего-то мешающего дыханию. Ей явно не хватало воздуха. Еще через полминуты начались чихания, потом резкий, лающий кашель. Животное задыхалось, через 2–3 минуты наступила смерть.

В чем дело? Может быть, при инъекции в вену попал воздух, пузырек которого закупорил какой-нибудь важный сосуд мозга?

Экспериментатор взял вторую свинку, третью… Картина повторялась, наступал шок. Когда же он взял свежую несэкономленную свинку, не получавшую ранее лошадиной сыворотки, никаких неблагоприятных последствий инъекция не вызвала. Следовательно, предыдущая инъекция сделала животных сверхчувствительными к последующему введению той же сыворотки. Именно той же! Это явление, как и выработка антител, отличается сугубой специфичностью.

Первичное введение чужеродной сыворотки иммунизирует особым образом. В отличие от реакции на микробы организм вырабатывает не устойчивость к повторному введению, а повышенную чувствительность. Состояние повышенной чувствительности получило название анафилаксии (от слов «ана» — «против», «филаксис» — «защита»), а смерть при описанных проявлениях называют анафилактическим шоком. Обратите внимание, никаких микробов, никаких ядов, ничего вредоносного. Просто повторное введение чужеродной сыворотки. И смерть. Но только той же самой сыворотки. Если первый раз вводили лошадиную, то и второй раз должна быть лошадиная. Кроличья не вызовет анафилактического шока. Второе введение ее приведет к шоку только при условии первичной инъекции сыворотки кролика. Впоследствии оказалось, что анафилактический шок может быть воспроизведен не только у морских свинок, но и у других животных. Оказалось также, что анафилаксия — это не просто интересные последствия специально поставленного эксперимента. Это частое и неприятное осложнение в клиниках. У человека при повторном введении ему чужеродной сыворотки тоже может развиться анафилактический шок со смертельным исходом. А ведь введение сывороток — важная лечебная процедура. При ранениях обязательно вводят противостолбнячную сыворотку и, если необходимо, противогангренозную. При дифтерии — противодифтерийную. И почти всегда эти сыворотки готовят, иммунизируя соответствующими токсинами лошадей.

Если же шок не наступает, а его легко избежать, вводя препарат дробно, малыми дозами, то в ряде случаев развивается затяжное осложнение — так называемая сывороточная болезнь с лихорадкой, сосудистыми расстройствами, зудящими кожными сыпями.

Я рассказал об опытах Теобальда Смита, которые были опубликованы в 1904 году. А годом позже в журнале «Русский врач» были опубликованы наблюдения Г. П. Сахарова, который также описал сывороточную анафилаксию у морских свинок. Свои опыты он проводил тогда, когда еще не знал о «сэкономленных свинках» Теобальда Смита. Еще через год появилось очень подробное исследование этого явления. Его провел Отто — ученик Эрлиха. Отто уже знал о наблюдениях своих предшественников. Интерес к анафилаксии возрос. Стало ясно, что это иммунологическая реакция. Что это одна из гримас второго — коварного — лица иммунитета. Что иммунитет может быть не только другом, но и врагом. Появилась серия работ, демонстрирующих опасность повторного введения немикробных белков.

В 1923 году молодой венский хирург Эмиль Холман занимался пересадкой кожи с целью лечения кожных поражений у детей. Для этого на пораженные поверхности он трансплантировал по 150–170 маленьких кусочков кожи, взятой от доноров. Трансплантаты временно приживали и способствовали выздоровлению. Но в некоторых случаях развивались странные явления, которые были похожи на анафилаксию. Через несколько дней после повторной пересадки дети начинали плохо себя чувствовать, у них появлялась сыпь на всем теле. Доктор Холман вспомнил работы Теобальда Смита, вспомиил, что чужеродные белки при повторном введении могут вызывать иммунизацию, но иммунитет в этом случае не друг. Она проявляется в виде опасной реакции — анафилаксии. И доктор Холман стал в таких случаях удалять ранее пересаженные лоскуты кожи. Явление анафилаксии исчезало.

После этого наблюдения Эмиль Холман производит пересадку кусочков кожи не от случайных доноров, а сознательно выбирая их. Так, чтобы одному ребенку при первой пересадке попали лоскуты от двух разных людей, а при повторной пересадке от первых двух и от третьего, кожу которого этому ребенку в первый раз не пересаживали. Вот что писал хирург в одной из своих статей, опубликованных в 1924 году:

«3 апреля донор И. В. представил 9 гомотрансплантатов, а донор Е. Н. — 12.

21 апреля, когда все гомотрансплантаты от И. В. и Е. Н. хорошо прижили, третий донор — М. Ф. — предоставил группу из 9 гомотрансплантатов.

25 апреля донор Е. Н. предоставил вторую партию гомотрансплантатов.

2 мая гомотрансплантаты от И. В. и первые гомотрансплантаты от Е. Н. были нежизнеспособны, а вторичные гомотрансплантаты от Е. Н., наложенные 25 апреля, были уже в состоянии отторжения… Во время этих очевидных признаков отторжения всех гомотрансплантатов от И. В. и Е. Н. трансплантаты от третьего донора — М. Ф. имели цветущий вид. Они начали расплавляться примерно 14 мая и постепенно полностью исчезли».

Эмиль Холман сделал потрясающе точное предположение, которое могло бы лечь в основу изучения природы несовместимости тканей. Он писал: «Представляется вероятным предположить, что каждая группа трансплантатов вызывает появление своих собственных антител, которые ответственны за последующее исчезновение пересаженной кожи».

Он сделал это предположение, но больше не разрабатывал данной проблемы, не повел в этом направлении исследований.

Вот почему вся честь открытия и обоснования иммунологической природы отторжения несовместимых тканей принадлежит английскому ученому Питеру Медавару, хотя он начал работать на 20 лет позже. Но именно он нанес на карту иммунологии реакции тканевой несовместимости.

Во время второй мировой войны доктор Медавар был лектором по зоологии в Оксфордском университете. Совместно с хирургом Томасом Гибсоном он занялся совершенствованием методов пересадки кожи, столь необходимых в военное время. Начали они с повторения опытов Эмиля Холмана и убедились, что вторичный трансплантат, взятый от того же самого донора, отторгается значительно быстрее, чем первичный; реакции отторжения протекают чрезвычайно бурно — «по вторичному типу», демонстрируя роль иммунизации организма первичным трансплантатом.

В отличие от Холмана Питер Медавар не ограничился предположением. Он провел сотни экспериментов на животных, изучил микроскопическую картину отторжения, он определил специфичность иммунизации, получив, таким образом, главные доказательства иммунной природы отторжения. В 1944 году Медавар опубликовал статью «Поведение и судьба кожных трансплантатов у кроликов». В этой работе было доказано, что «механизм, посредством которого элиминируется чужеродная кожа, принадлежит к общей категории активно приобретенных иммунных реакций».

Откройте любой учебник, спросите кого угодно — кто первооткрыватель иммунной природы несовместимости тканей. И вы получите ответ — лауреат Нобелевской премии сэр Питер Медавар. И ответ этот правильный. А все-таки и до него уже много было сделано. В 1910 году Алексис Каррель сказал: «Ищите природу несовместимости не в хирургических неудачах, а среди биологических причин». В 1924 году Эмиль Холман заподозрил иммунные реакции.

Первооткрыватель в науке — понятие всегда немного условное.

После того как врачи-практики осмыслили и применили с блеском открытие групп крови, получившее название система AB0 (а-б-ноль), начались поиски других антигенов в эритроцитах. И в 1927 году неуспокоившийся Карл Ландштейнер совместно с Левиным обнаружили еще четыре антигена. Двум из них присвоили наименования M и N. Из них составили единую систему MN. Двум другим — P и p. Таким образом, стали известны уже три антигенные системы красных клеток крови, объединяющих семь разных антигенов. При этом антигены M, N, P и p оказались несущественными при переливании крови, сведения о них никак практически не применялись.

Тем не менее (опять отвлеченно) ученые разработали способы их определения, установили, какой процент людей содержит тот или иной антиген. Например, среди англичан 42 процента содержат антиген А, 8 процентов — В, 3 процента — AB и 47 процентов относятся к группе 0. Среди русских 36 процентов имеют группу крови A, 23 процента — B, 8 процентов — AB и 33 процента относятся к группе 0. По системе MN человечество делится следующим образом: 30 процентов несут антиген M, 20 процентов — антиген N, и 50 процентов содержат в эритроцитах оба антигена. Но, как дальше вы узнаете, в разделе «Иммунология и криминалистика», эти сведения в конце концов тоже оказались криминальными в практике.

Здесь перечислены далеко не все антигены, найденные к сегодняшнему дню в эритроцитах человека. На сегодня их известно более семидесяти. Количество их день ото дня растет. Они могут сосуществовать на эритроцитах в самых различных сочетаниях. Антигенная структура, взаимоотношения антигенов в эритроцитах человека так же неповторимы, как и рисунок линий на пальцах. К этому мы еще вернемся на следующих страницах.

В 1940 году Ландштейнер совместно с Винером занялись сравнением антигенных свойств клеток крови человека и обезьян. Они ввели кроликам эритроциты обезьян макак резусов и получили иммунную сыворотку против эритроцитов этого вида животных. И вдруг оказалось, что сыворотка против обезьяньих эритроцитов склеивает эритроциты большинства людей. Следовательно, в клетках большинства людей содержится какой-то антиген, который есть в эритроцитах макак резусов. Антиген получил название резус-фактора. Исследователи описали методику определения резус-фактора в крови человека. Выяснилось, что он содержится в эритроцитах 85 процентов жителей Америки и отсутствует у остальных 15 процентов. Соотношение резус-положительных и резус-отрицательных лиц в других странах оказалось приблизительно таким же. Последующие детальные исследования показали, что имеется шесть основных разновидностей антигена, которые и составляют антигенную систему «Резус». Эти антигены обозначены буквами C, D, E, c, d, e. Резус-положительными считаются лица, клетки крови которых содержат главный антиген системы — антиген D.

И тоже это открытие, казалось бы, не имело никакого практического значения. Но уже через год было замечено одно чрезвычайно интересное совпадение.

Если в брак вступают резус-положительный мужчина и резус-отрицательная женщина, у них довольно часто рождаются дети с желтухой. Эта желтуха связана с разрушением эритроцитов, и пигмент из клеток выходит в сыворотку, окрашивая все ткани. Разрушение эритроцитов называется «гемолиз», а желтуха у новорожденных называется гемолитической. Иногда эта болезнь бывает очень тяжелой и дети умирают. Часть младенцев гибнет, еще не родившись, в последние месяцы беременности. Если отец и мать оба резус-положительны или оба резус-отрицательны, так сказать, «резус-одинаковы», такого осложнения не бывает. Не бывает его и в случаях резус-положительной матери при любом отце. В результате многочисленных наблюдений и исследований стало ясно — гемолитическая желтуха новорожденных вызвана резус-несовместимостью матери и ребенка, еще не младенца, еще плода.

Ребенок всегда наследует ровно половину своих признаков от матери и ровно половину от отца. Если отец содержит в своих клетках резус-фактор, то и его ребенок может его иметь, то есть быть положительным по этому признаку. Развивается же этот ребенок в организме матери, которая может быть и резус-отрицательной. Иначе говоря, плод с наследственностью отца вырабатывает резусный антиген, которого нет в организме матери, который чужд материнскому организму. Этот резус-антиген проникает из плода в кровь матери и вызывает у нее образование антирезусных антител. Антитела эти из организма матери попадают в кровь ее будущего ребенка, еще плода. Они встречаются с резус-антигеном в эритроцитах плода. Они склеивают и разрушают эритроциты. Плод либо погибает до родов, либо развивается гемолитическая желтуха у новорожденного ребенка.

Когда механизм развития этой болезни был понят, стало очевидным и громадное практическое значение открытия Ландштейнера и Винера. Возможное осложнение могли уже предвидеть, могли начать искать способы предупреждения и лечения его.

Вот так-то «чистая наука» 1900 года до сего дня дает практические результаты.

Как же распределены человеческие антигены среди людей? На первый взгляд кажется, что распределение совершенно случайно. Однако это не совсем так. За кажущейся беспорядочностью, случайностью, несомненно, кроется биологическая закономерность развития. Закономерность, которая привела к тому, что двух антигенно тождественных людей нет. И это не удивительно — или, во всяком случае, не должно удивлять. Равно как не удивляет нас отсутствие интеллектуально или физически тождественных людей. Человек, например, имеет свой неповторимый рисунок узоров кожи на пальцах. Это мы уже знаем из детективной литературы, фильмов. Из дискуссий в газетах о пользе, необходимости и оскорбительности снятия отпечатков пальцев. Точно так же придется понять и привыкнуть: не существует и иммунологического тождества. Все люди обязательно отличаются друг от друга по антигенам. Достаточно одной неповторяющейся комбинации двух каких-нибудь антигенов, и структура белковая, рисунок антигенный будет уже иным. Среди людей, впрочем, среди всего живого нет иммунологической одинаковости. И чем вид организма сложнее, тем больше будут разниться его индивидуумы. Стало быть, безусловна чужеродность иммунная (а уж вам почти ясно — тканевая, но об этом дальше) между видами. Конечно же, она есть и внутри вида между отдельными представителями. Значит, человек человеку антигенно чужероден. Занимать ткани у одного для другого — задача весьма трудная. Опять уместно вспомнить Карреля. Пересадка тканей или органов с одного места на другое в пределах того же животного — успех. Попытка пересадить ткань или орган от другого индивидуума того же вида, например от одной собаки другой, даже если это собаки одной и той же породы, всегда сопровождалась отторжением пересаженного кусочка ткани или органа.

Участок организма, будь то кожа или орган, перенесенный или, правильнее, пересаженный в другое место этого же тела, или на другого представителя этого вида, или даже, более того, на индивидуум совсем другого вида животного мира, — все равно эта пересаженная ткань получила красивое имя — трансплантат.

В биологии и медицине есть очень много красивых слов. Мы уже привыкли и не замечаем их красоты, нам тут же представляется сущность слова. Например, попробуйте вслух произнести отчетливо, артикулируя каждый звук, слово «розеола». По-моему, красиво. Или — «комплемент». Опять красиво. По красоте названий биологи и медики поспевают за физиками. У физиков есть удивительные названия и единицы измерения. Например, единица измерения — «странность». Одна «странность», две «странности» и т. д. Не будем вдаваться в существо термина. Но звучит красиво и даже приятно. Мы тоже к этому идем. Если пересадить какую-нибудь часть тела от одного организма к другому, то теоретически можно получить птицу с головой ящера, ящера с головой льва, льва с хвостом удава и т. д. В искусстве, в мифологии такие создания носят названия химер. Вспомните химер собора Парижской богоматери. И в биологии результаты пересадок тоже получили названия химер. Чем это уступает «странностям»? Но до химер в жизни не так-то близко.

А пока вернемся к судьбам маленьких несложных трансплантатов.

Неоднократно ученые проделывали подобные опыты на себе и на добровольцах. У человека вырезали кусочек кожи и на его место пришивали такой же лоскут кожи другого человека. Все, разумеется, делали с обезболиванием. Пришивали стерильно и прочно. Прочность, однако, не оказалась гарантией надежности — не помогла. Кожный лоскут был чужеродным — включались иммунные механизмы, нарастала иммунологическая реакция нового хозяина пересаженной кожи против ее антигенов. Начиналась иммунологическая война. В организме начинали вырабатываться антитела, клетки — солдаты нашей армии-защитницы — окружали трансплантат. Весь организм реципиента как бы изолировался барьером этих клеток от чуждой ему донорской ткани. (При пересадках организм, которому пересаживают ткань, называется реципиентом, организм, у которого берут трансплантат, — донором. Эти красивые слова мы уже знаем.)

Иммунологическая реакция против трансплантата необыкновенно сильна. Пришитый лоскут кожи в течение первых-вторых суток как будто бы приживает. Края пересаженного кусочка сливаются с окружающей кожей реципиента. Восстанавливается и начинает работать сосудистая сеть — кровь нового хозяина бежит по сосудам трансплантата, питает его. Но к 5–7-му дню кровообращение нарушается. Ограничивающий слой клеток хозяина увеличивается. Появляются антитела. К 10–16 суткам трансплантат отторгается.

Повторная пересадка кожи от того же донора просто указывает пальцем на виновника — иммунитет. Повторная пересадка демонстрирует и образование активного иммунитета. После первой пересадки иммунизированный ею реципиент отторгает второй лоскут кожи вдвое быстрее. Но только лоскут от того же донора.

Иммунитет, как и в случаях с бактериями, строго специфичен. Если мы повторно пересадим лоскут кожи от того же самого донора, иммунитет против него уже есть, и он отторгается вдвое быстрей. Кожа от другого донора отторгается в те же сроки, что и в первый раз, — через 10–16 дней. Это и есть доказательство, во-первых, что главный враг — иммунитет; во-вторых, иммунитет в этих случаях, как и противомикробный, специфичен.

Иммунитет стоит на страже индивидуальности. В организме могут существовать только собственные ткани со своим индивидуальным набором антигенов, со своим неповторимым узором антигенного калейдоскопа. Это и ставит преграду хирургам, когда необходимо пересадить пострадавшему человеку кожу, костный мозг, почку иль любой другой поврежденный или больной орган. Армия иммунитета не позволяет сделать этого, она «не понимает» жизненную важность такой восстанавливающей операции. Для нее непререкаем принцип: «Индивидуальность превыше всего; все чуждое — чуждо!»

В том же 1964 году шведский исследователь Карл Хеллстром ввел в науку новое понятие и, естественно, новый термин — сингенное предпочтение.

Обратите внимание, не открыл новое явление, а ввел новое понятие. И все-таки именно Хеллстром открыл его!

Так уж всегда в науке — важнее осмыслить, чем заметить. Одна из предыдущих глав называлась «Первооткрыватель в науке — понятие всегда условное». Помните примеры из нее? Несовместимость тканей при пересадках заметили многие, а биологическую (нехирургическую) причину несовместимости сформулировал Каррель. Иммунную природу отторжения увидел Холман, а открыл ее Медавар.

Хеллстром не первым увидел открытое им предпочтение, но первым разглядел его.

Еще до 1964 года американский иммунолог и генетик Георг Снелл заметил одну странность. Он пересаживал раковые опухоли от одной мыши другой. Раковые клетки приживали, и опухоль росла. Однако судьба пересаженных опухолей и животных была неодинаковой и подчинялась строгим закономерностям. Благодаря тому что Снелл работал на чистолинейных животных (кстати, он их сам и выводил), он разобрался в странностях и сформулировал законы. Это не литературная гипербола, правила Снелла так и называются: «генетические законы трансплантации».

По этим законам судьба подопытных животных складывается так:

1) опухоль растет и оказывается смертельной, если мышь, от которой она взята, и мышь, которой она пересажена, генетически тождественны (например, пересадка между двумя мышами линии А);

2) опухоль не растет, если пересадка ведется между мышами разных пород (опухоль от мышей линии А не растет на мышах линии Б);

3) опухоль одной породы (А) растет на детях мышей этой породы, каков бы ни был второй родитель (Б, С и т. д.). Иначе говоря, опухоль А растет на животных АВ, АС и т. д.;

4) наоборот, опухоль от гибридных детей АБ или АС не приживает ни на А, ни на В, ни на С мышах; АВ — только на АВ и АС — только на АС.

Эти законы иммунологически объяснимы. Приживают и растут те ткани, в которых не содержится никаких дополнительных антигенов. Поэтому опухоль А не приживает на мышах В. Опухоль АВ не приживает на мышах А — мешают антигены природы В; она не приживает и на мышах В, так как мешают антигены А. Все понятно. Чуждые антигены включают иммунные реакции. Накапливаются лимфоциты, агрессивные против клеток с чуждыми антигенами. Возникают антитела. Чужеродная ткань убивается.

Если же клетки А пересаживаются в организм А, этот организм не видит ничего чужого. Клетки растут и размножаются. То же самое происходит, когда клетки А попадают в организм АВ. Для него клетки также не содержат ничего дополнительного, чуждого: только антигены генотипа А, которые есть и в нем, ведь он АВ. Иммунные реакции не могут развиться — не на что, чуждых элементов нет. Вот тут-то, в третьем законе, и замечается странность. Опухоль А растет и в организме А, и в организме АВ. Но во втором организме растет гораздо медленнее. Иммунные реакции развиться не могут, но рост тормозится. Чем?

Вот из этой странности Хеллстром и сделал открытие сингенного предпочтения. Он показал, что это не особенность поведения опухолей, не частное явление. Это также закон. Во всех случаях генетически тождественная (сингенная) ткань всегда приживает, растет и размножается предпочтительнее, чем нетождественная (несингенная). Даже тогда, когда иммунные реакции против нее не могут включиться, как это бывает у гибридных детей, у облученных реципиентов или под влиянием препаратов, подавляющих иммунитет. Пересаженной чужеродной ткани жить трудно даже без всякого иммунитета в классическом смысле этого слова. Ей трудно размножаться и расти в чужом окружении.

Инактивация чужеродных стволовых клеток

Был 1965 год. В нашу лабораторию пришла молодая исследовательница. Пришла и попросилась в аспирантуру. Раньше она работала в другом институте и занималась вопросами замораживания и хранения костного мозга для пересадок. Однако ее влекли иные проблемы, связанные с изучением причин и механизмов несовместимости тканей, то есть проблемы трансплантационного иммунитета.

Всем сотрудникам лаборатории Лия понравилась.

Формальности… Экзамены… И в нашей лаборатории появился новый сотрудник. Я говорю сотрудник, а не аспирант, потому что Лия Сеславина уже многое умела. Ее не надо было обучать азам экспериментальных приемов. Можно было сразу начинать исследования. Помню, я спросил Лию:

— Знаете, что больше всего интересует сейчас лабораторию?

— Нет еще.

— Нас интересует количественный учет цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов.

— Вы имеете в виду способность лимфоцитов от иммунизированных животных разрушать те клетки, которыми их иммунизировали?

— Да. Так вот, нам нужно изучить, как угнетается это действие при лучевой болезни. Попробуйте усовершенствовать методику Розенау так, чтобы она давала количественно точные результаты. Только постарайтесь тратить как можно меньше мышей.

— А если ничего не выйдет? Эта методика очень капризна. Может быть, можно работать методом пересадки кожи? — спросила Лия.

— Ни в коем случае. Во-первых, нам нужна количественная оценка, чтобы можно было прямо считать клетки в пробирке. Во-вторых, у нас не хватает мышей. Нужны клеточные модели.

Методика Розенау не пошла…

Потом отказались от приема Давида.

Потом забраковали метод Фридмана. Этот метод вообще оказался «липой» — в его системе лимфоциты никого не убивали, так что до подсчетов дело не дошло.

Часами мы сидели и выдумывали формы сосудов, в которых удобнее было бы «сталкивать» иммунные лимфоциты с клетками-мишенями, то есть с клетками, которых они должны убивать. Часами выдумывали, как бы изловчиться и подсчитать убитые клетки. Подсчитать точно, очень точно!

Шли недели. Месяцы. Пролетел год. Все жалели Лию — аспирантура идет, а работа не движется. Много раз ко мне приходили сотрудники.

— Мы поделимся мышами, — говорили они, — пусть Лия начинает изучать действие радиации не на клетках, а на мышах.

Наша стойкость тоже, кажется, стала сдавать.

— Лия, давайте попробуем последнее, — предложил я однажды. — Смешайте селезеночные клетки от иммунных мышей с селезеночными клетками — мишенями, а потом подсчитайте там количество стволовых клеток. Может быть, в первую очередь выбиваются именно они. Если не получится, перестанем искать новое, будем работать по старинке.

Стволовыми называют те клетки, от которых зависит жизнь всей ткани, например селезенки или костного мозга. Это из них получаются все остальные клетки. Потому их и называют стволовыми. Как ствол дерева, от которого растут все ветви, листья, плоды. Выбей эти клетки, и погибнет вся ткань.

Через десять дней мы рассматривали цифры первого эксперимента. В одной селезенке было 50 стволовых клеток, в другой — 130. Значит, в смеси должно быть 180. А Лия насчитала только 60 штук. Значит, около 70 процентов исчезли. Исчезли стволовые клетки. Так вот на кого обрушиваются удары иммунных лимфоцитов! Они «бьют в корень».

— Стоп, Лия! Кажется, мы набрели на что-то стоящее.

— Надо проверить еще раз, — взмолилась Лия.

— Нет, не один раз. Надо проверить по крайней мере трижды.

Лия поставила семь опытов подряд и семь раз происходила инактивация стволовых клеток… А дальше чуть не повторилась история Барбары Байн.

Канадская исследовательница взяла в опыт лейкоциты от лейкозных больных и сделала вывод, что лейкозные клетки активируются под влиянием чужеродных лейкоцитов. Так она и опубликовала свои данные.

Лия взяла иммунные лимфоидные клетки и пришла к выводу, что именно иммунные лимфоциты убивают чужеродные стволовые клетки.

— А может быть, и неиммунные? Может быть, нормальные лимфоциты тоже бьют? — И Лия поставила еще семь опытов. Тогда и произошло открытие. О том, что иммунные лимфоциты могут разрушать клетки-мишени, знали. Пусть это не было количественно точно измерено, но об этом знали. А то, что нормальные лимфоциты обладают таким же свойством, известно не было.

Лия получила семь положительных ответов.

Да, обладают! Нормальные лимфоциты, в первый раз увидев чужеродные стволовые клетки, инактивируют их. Так мы и назвали это явление: «Инактивация несингенных (т. е. чужеродных) стволовых клеток».

* * *

Вот что принесли последние годы. Классическая иммунология привыкла иметь дело с двумя основными реакциями, направленными на отторжение чужого, — выработкой антител и появлением специфически сенсибилизированных клеток, то есть клеток, несущих антитела на своей поверхности. И те и другие появляются через 3–7 дней после вторжения чужеродного пришельца, а накапливаются еще позже. Оказывается, как стало теперь известно, трудная ситуация для пересаженной ткани складывается задолго до выработки антител и накопления специфически вооруженных клеток. Во-первых, стимулируются к размножению лимфоциты — их будущие убийцы. Во-вторых, им самим очень трудно размножаться и расти в новом, «чужом» окружении. В-третьих, самые главные — стволовые — клетки, от которых зависит их рост, размножение и жизнь, выбиваются сразу же в первую очередь. Ткань пересажена, она функционирует, с большим или меньшим успехом выполняет свои задачи, но она уже обречена, ее «корни» подрублены в первые же дни.

А в то же самое время, в начале тех же пятидесятых годов, английский исследователь профессор Питер Медавар вместе со своими молодыми сотрудниками занимался пересадкой кожи у телят. Особенно их интересовало, как приживает кожа у телят-близнецов, если ее пересаживать им друг от друга.

Не думайте после всего прочтенного, что с близнецами все ясно: если однояйцовые — кожа приживает, разнояйцовые — отторгается. Все сложнее.

Если близнецы идентичны, если они развились из одной яйцеклетки (однояйцовые близнецы), кожа всегда приживает. Если же они генетически неидентичны, из разных яйцеклеток (разнояйцевые), кожа друг от друга приживать не должна. Теоретически это так. На практике оказалось не так. Впрочем, все правильно, только сложно.

Оказалось, у некоторых явно неидентичных близнецов пересаженные кожные лоскуты приживали навсегда, как свои. Кожа любого другого теленка отторгалась.

Это наблюдение было сделано в 1951 году. Ясно, что удивительная терпимость иммунитета телят-близнецов к коже друг друга была следствием какого-то естественного процесса. Медавар вспомнил работы ученых, живущих в США и Австралии.

В 1945 году американский ученый из Калифорнии Рэй Оуэн обнаружил интересную вещь. При одновременном внутриутробном развитии сразу двух телят их кровообращение приходит в тесный контакт, и они обмениваются кровью. Оуэн доказал, что у родившихся телят-близнецов в крови циркулируют эритроциты друг друга.

Оуэн нашел то, что моделировал Гашек. Нашел на восемь лет раньше. Ему надо было бы проверить механизмы иммунитета этих телят по отношению друг к другу. И не в том дело, что Оуэн не догадался, видимо, время еще не пришло. Эти несколько лет еще нужны были ученому миру. И вот следующий шаг вперед.

А в 1949 году Бернет и Феннер опубликовали новую теорию иммунитета. С точки зрения этой теории стало понятным явление, подмеченное Оуэном. Бернет и Феннер высказали общее положение: если организм в период своего эмбрионального развития контактирует с какими-либо антигенами (в данном случае с тканями другого организма), то он должен стать иммунологически инертен к этим антигенам на всю жизнь. Это предсказание надо было проверить.

Что бы там ни думали авторы хитроумных экспериментов, во имя чего бы они ни делали свои эксперименты, жизнь, истина все ставит на свои места. Эксперимент Гашека и, главное, правильное объяснение его опытов не было возможным до всех этих работ. Не потому, что без них нельзя. А потому, что они постепенно, шаг за шагом подводили мировую исследовательскую мысль к этим работам. Иммунология взрослела. И линию подобных работ она не могла пройти. И в то же время блестящий опыт Гашека не может быть обойден и не может не учитываться во всех последующих работах и рассуждениях иммунологов.

В 1953 году профессор Лондонского университета Питер Медавар совместно со своими сотрудниками Рупертом Биллингхемом и Лесли Брентом опубликовали свои замечательные эксперименты. Цель этих экспериментов — воспроизведение редкого природного явления, описанного Оуэном. Моделированием этого явления можно проверить предсказание Бернета и Феннера.

Предположение: встреча зародыша с чужеродными клетками должна создать терпимость к соответствующим антигенам во взрослой жизни.

Объект эксперимента: чистолинейные мыши двух пород — серые СВА и белые А.

Эксперимент: искусственное введение зародышам СВА клеток от мышей А.

Ожидаемый результат: развитие у родившихся мышей СВА терпимости к клеткам и тканям породы А.

Я постараюсь по возможности точно изложить описание одного из экспериментов, опубликованное в журнале «Нэйче» («Природа») от 3 октября 1953 года. Это был эксперимент № 73.

Взята самка СВА на 15–16-й беременности. Под наркозом у мыши по средней линии был вскрыт живот. Матка с плодами была в пределах видимости и досягаемости для свободного манипулирования с ней. Сквозь ее растянутую стенку были видны зародыши-мышата. Тонкой иглой прокололи стенку матки и каждому эмбриону ввели по 10 миллиграммов клеточной взвеси, приготовленной из селезенки и почек мыши линии А. Эти клетки были жизнеспособными и теоретически должны были прижить в эмбрионе. (Новое положение для нас. Еще об этом не упоминали: иммунитет у эмбриона, как и многое другое, не развит. У эмбрионов трансплантаты хорошо приживают, не отторгаются. Повторяю: у эмбриона нет иммунитета.) После этого живот был зашит.

Через четыре дня, в свой нормальный срок, мышь родила пять мышат. Выглядели они совершенно нормально.

Через восемь недель мыши, как им положено, стали взрослыми и весили по 21 грамму. Каждой из них пересадили лоскуты кожи от мышей линии А, ткань той же природы, той же антигенной структуры, что и клетки, введенные эмбрионам.

Через 11 дней обследовали состояние пересаженной кожи. Это не случайный срок. Предварительными опытами установлено: кожа мышей линии А, пересаженная мышам линии СВА, отторгается через 11 дней. У двух подопытных мышат трансплантаты погибли. У трех других пересаженная кожа «чувствовала» себя прекрасно. Она приросла, будто собственная ткань. Ее чуждое происхождение выдавал только цвет: на сером фоне шерсти мышей СВА ярко выделялся белый лоскут. Типичная для мышей А белая шерсть была нормальной густоты и жесткости.

Через 50 дней одной из этих трех мышей снова пересадили кожу той же линии А. С этого дня она стала носителем двух чужеродных лоскутов кожи.

…Открыто нечто новое, ранее неизвестное науке. Открыто явление, противоположное иммунитету.

Контакт взрослого животного с антигенами приводит к стимуляции иммунитета. Иммунитет, возникший в результате искусственной стимуляции, издавна называется «активно приобретенным иммунитетом». Если же первая встреча организма с антигенами, в частности с чужеродными клетками, происходит в эмбриональный период, возникает противоположный эффект — его иммунитет к этим антигенам выключается на всю жизнь. Это явление, аналогичное активно приобретенному иммунитету, но с обратным знаком, Питер Медавар назвал активно приобретенной толерантностью, то есть терпимостью.

В медаваровской лаборатории начался поток исследований. По комнатам бегали мыши, несущие на себе мех разных цветов от разных пород. Это были неотторгающиеся лоскуты пересаженной кожи — живые свидетельства того, что барьер несовместимости нельзя считать непреодолимым.

Статьи и доклады Медавара подливали масла в огонь. В течение нескольких лет интерес к его исследованиям возрос настолько, что, когда в 1960 году он читал лекции в Харварде, самая большая аудитория не вмещала всех желающих слушать их. Потребовался дополнительный зал, в который лекции транслировались через усилитель.

Так в 1953 году Милан Гашек в Чехословакии, а Питер Медавар в Англии, независимо друг от друга и не зная друг друга, описали новое иммунологическое явление. И конечно, каждый узнал из журналов о работах другого.

— В то же время, когда были опубликованы мои работы, — рассказывал мне Гашек, — вышла и статья Медавара. Я увидел в ней подтверждение своих результатов и сразу же попытался его методом внутриэмбриональных инъекций вызвать у цыплят и мышей толерантность. Медавар, в свою очередь, повторил нашу методику.

— Когда же вы познакомились?

— Впервые мы встретились на эмбриологическом съезде в Брюсселе в 1955 году, где мы познакомились лично и поделились опытом.

Так поступают настоящие ученые. Радость познания, радость удивления на первом месте. Не доказывают друг другу, кто на сколько часов или дней додумался до чего-то раньше другого. Они радостно повторяют опыты далекого товарища. Они радостно и искренне жмут руки друг другу.

Для точности представления об иммунологической инертности эмбрионов надо выяснить, не временное ли это явление. Может быть, через некоторый период пост-эмбрионального существования у них начнут вырабатываться антитела. А может быть, даже наоборот: прошлое знакомство с антигеном в конце концов окажется тем же обучением иммунологической армии, но с замедленной реакцией, с запоздалой выработкой антител.

Уточнили эти вопросы и… открыли новые важные закономерности. Теперь уже абсолютно точно: отсутствие антител после иммунизации эмбрионов нельзя объяснить замедленным их образованием. Даже если обследовать на протяжении всей жизни этих животных, антитела все равно не появляются.

Давно было известно, и много лет все считали, что эмбрионы иммунологически инертны и совершенно не реагируют на антигены.

Так считали до 1953 года. Но появились на свет работы Милана Гашека и Питера Медавара. Мы уже знаем, что они работали независимо друг от друга. Более того, у них были различные теоретические предпосылки и руководящие идеи. Независимо друг от друга и по разным причинам они вместе со своими сотрудниками стали изучать реакцию животных на повторное введение антигена после иммунизации их во время эмбрионального периода развития. Они шли разными путями, но пришли к одному и тому же.

Гашек и Медавар, а вслед за ними и все иммунологи мира были ошеломлены полученными результатами. Обработанные в эмбриональное время животные не реагируют на данный антиген и во взрослом состоянии. Эмбрионы инертны! Так думали. Думали, что все известно. Оказалось, не так.

Оказалось, они отвечают на внедрение чужеродных тканевых антигенов. Но ответ этот по своему характеру противоположен реакции взрослых. Взрослые распознают чужое, расшифровывают его строение и вырабатывают против него оружие — антитела. Иммунологическая армия эмбриона иначе относится к этому чужому, терпит его, знакомится и больше не считает чужим. Поэтому повторное введение тех же (и только тех же!) антигенов после рождения животного не приводит к появлению в его крови антител. Вместо иммунитета развивается состояние неотвечаемости по отношению к тем антигенам, которые вводились эмбриону.

При введении куриным эмбрионам крови уток у цыплят возникает состояние неотвечаемости по отношению к антигенам этих уток. Иммунизация данных цыплят кровью или тканями других птиц или даже других уток дает обычный ответ — возникают антитела.

Привычка на всю жизнь

Итак, 1953 год для иммунологии ознаменовался открытием принципиально нового явления, обратного тому, которое было известно раньше. Известно было: взрослый организм на внедрение чужеродных белков и клеток реагирует выработкой активного иммунитета, направленного на отторжение этого белка или клеток, на их выведение, разрушение. В 1953 году стало известно, что эмбрионы реагируют наоборот, и после внедрения антигенов развивающийся из них организм теряет способность отвечать выработкой антител на данные антигены. Это состояние специфической неотвечаемости получило название приобретенной иммунологической толерантности.

Открытие это взбудоражило умы ученых. Оно поставило на повестку дня вопрос о возможности преодоления тканевой несовместимости, о возможности устранения принципа «индивидуальность превыше всего» и, следовательно, о возможности хирургической пересадки чужой кожи или целых органов. Действительно, если обработка эмбриона чужеродной тканью обеспечивает в последующем неотвечаемость по отношению к ней, то она должна приживать. Иммунологическая армия будет относиться к ней как к своей, и отторжения или рассасывания не произойдет.

Вот почему состояние иммунологической толерантности интенсивно изучалось все последние годы и продолжает изучаться с не меньшим вниманием сейчас.

Выступая с торжественной лекцией при получении Нобелевской премии, Питер Медавар начал свою речь с характеристики состояния иммунологической толерантности и конкретного примера:

«Иммунологическая толерантность может быть описана как состояние индифферентности или отсутствия реактивности по отношению к субстанциям, которые в нормальных условиях должны вызывать иммунологический ответ. Например, если жизнеспособные клетки от мышей линии СВА инъецировать взрослым мышам линии А, то клетки СВА будут разрушены благодаря иммунологическим процессам, и мыши линии А, которым их вводили, будут в последующем постоянно разрушать любой трансплантат от животных той же линии со скоростью, которая типична для иммунологически вооруженных животных. Но если СВА клетки инъецированы эмбрионам или новорожденным мышам линии А, они приживают; больше того, мыши линии А, после того как они вырастут, будут постоянно воспринимать трансплантаты от доноров СВА так, как если бы это были их собственные».

Изучение иммунологической толерантности привело к установлению следующих принципиальных положений.

Введение эмбрионам микробных антигенов не вызывает состояния иммунологической толерантности, или выражено оно весьма слабо. Развившиеся из таких эмбрионов животные реагируют выработкой антител при введении данных микробов нормально или несколько слабее.

При введении тканевых антигенов от животных далеких видов (например, при введении кроличьему эмбриону препаратов тканей крысы, лошади, человека) наблюдается сходная картина. Толерантность выражается только в снижении, но не полном подавлении способности вырабатывать антитела.

Обработка эмбрионов тканевыми препаратами от животных близких видов (мышь — крыса, курица — индюшка и т. п.) дает более выраженные результаты. Развившиеся из таких эмбрионов животные могут совершенно не реагировать на введение им донорских тканей, и антитела будут отсутствовать. Но происходит это только при введении эмбриону весьма больших доз тканевых антигенов; при недостаточных дозах результат оказывается аналогичным предыдущему.

Введение тканевых антигенов от животных того же вида обеспечивает развитие абсолютной иммунологической толерантности даже при относительно небольших дозах. Так происходит при использовании животных одного вида, но разных пород или чистых линий. В примере Медавара были линии СВА и А, но могут быть С3Н, C57BL и другие. Так происходит и при использовании беспородных животных одного вида. Возникающая толерантность, как и в предыдущих случаях, строго специфична — она распространяется только на антигены той линии, чью ткань вводили эмбрионам, или на антигены использованного нами конкретного беспородного донора. Толерантность, как и иммунитет, строго специфична.

Наконец, для получения организма с выраженной иммунологической толерантностью эмбрион надо обрабатывать живыми, способными к размножению клетками. Для этого пригодна, например, взвесь живых клеток костного мозга, лимфатических узлов, селезенки. Иммунологическую толерантность можно также создавать методом эмбрионального парабиоза, при котором сращенные эмбрионы обмениваются кровью, а вместе с ней и живыми, способными к размножению клетками. Только при этих условиях состояние иммунологической толерантности будет полным, сохранится и после рождения все последующее существование организма. При иных способах обработки эмбриона — например, кровяной сывороткой — разрушенными или убитыми клетками, толерантность у этого индивидуума будет неполной и временной. Она сохраняется до тех пор, пока в крови и тканях новорожденного животного присутствует введенный антиген.

Все это очень интересно, подумает читатель, — мыши, крысы, цыплята, телята… А люди? Можно ли создать толерантность у человека?

Доктор Ивор Дансфорд, как и Питер Медавар, знал работу Рэя Оуэна. Он знал, что у телят-двоен в крови иногда циркулируют эритроциты друг друга. Это происходит, если в утробе матери между двумя развивающимися телятами устанавливается общее кровообращение.

Как и Питер Медавар, Ивор Дансфорд не знал до 1953 года понятия «толерантность», но он понимал, что такие телята терпят внутри себя чужие эритроциты. В отличие от Медавара, который начал воспроизводить оуэновское явление в эксперименте, Дансфорд столкнулся с этим явлением в клинике.

В 1953 году он работал в Шиффилде. Однажды ему позвонили из гематологической лаборатории и сообщили о женщине, чью кровь никак не могут типировать, то есть не могут определить группу крови. У нее обнаруживаются два сорта эритроцитов одновременно. Часть эритроцитов была группы 0, а другая часть группы А.

Дансфорд ничего не знал об этой женщине или о ее семье. Он попросил женщину прийти в госпиталь и сказал, что у нее должен быть брат или сестра. Причем не обычные, а родившиеся одновременно с ней. Удивленная врачебной проницательностью женщина ответила, что у нее действительно был брат-близнец, но он умер 25 лет назад в возрасте 3 месяцев. Дансфорд оказался прав. В ее организме в течение 25 лет прекрасно живут генетически отличающиеся от ее собственных чужеродные клетки ее брата!

В 1957 году Майкл Вудруфф из Эдинбурга опубликовал статью «Может ли быть индуцирована толерантность к гомологичной коже у ребенка при рождении?». Это был эксперимент, поставленный с разрешения родителей на новорожденном мальчике. Лейкоциты из крови отца были инъецированы ребенку сразу же после рождения. Через 6 месяцев ему на руку пересадили кусочек отцовской кожи. Искусственное создание толерантности было продемонстрировано — пересаженная кожа жила значительно дольше обычных сроков.

Профессор Вудруфф не повторял эксперимент, поскольку в то время наука уже знала о большой опасности такой процедуры для новорожденного, уже знала о болезни рант. Вы познакомитесь с ней чуть-чуть позже. Вудруфф писал: «Мы не повторяем попыток индуцировать толерантность у новорожденных детей из-за опасности болезни рант, но достаточное количество людей обследованы на предмет того, действительно ли новорожденные, которые получали обменные переливания крови, проявляют толерантность к коже доноров крови. Они действительно проявляют ее в ряде случаев».

Следовательно, человек не является исключением из общих правил трансплантационной иммунологии.

В конце августа 1968 года в Японии открылся XII Международный генетический конгресс. Большая группа советских генетиков приехала в Токио. Среди нас царило радостное возбуждение, которое всегда возникает перед началом большой конференции или конгресса, куда съезжаются исследователи со всего мира. У этого возбуждения две главные причины. Во-первых, каждый ожидает свой доклад, продумывает его вновь и вновь, беспокоится, как он пройдет, будет ли резонанс, — все это и радует и волнует. Во-вторых, ожидаются встречи. С теми учеными, с которыми уже виделся на предыдущих международных встречах, и с теми, чьи работы знаешь, но не представляешь, каков автор.

Мне больше всего хотелось встретиться и познакомиться с американским ученым Рэем Оуэном. В программе значилось его выступление, и я надеялся, что он приехал в Токио. С нетерпением дождался открытия конгресса и в первый же перерыв пошел искать Оуэна. Спрашивал у знакомых: «Не могли бы вы показать мне Оуэна?» Присматривался к именным табличкам, которые красовались на груди у каждого конгрессмена.

В первый день я не нашел его. Вечером мы сидели с друзьями в холле гостиницы, и кто-то спросил меня:

— Почему ты так хочешь повидать этого ученого?

— Понимаете, я уверен, что именно он, а не Медавар и Гашек, открыл иммунологическую толерантность. Открыл и не заметил. Я не раз размышлял об этом, сопоставляя даты публикации Оуэна, Медавара и Гашека.

— Как же так — открыл и не заметил?

— Да вот так уж случилось, — ответил я. — По-видимому, Оуэн не осмыслил большой биологической значимости своего наблюдения да к тому же неудачно назвал само явление. У меня готова целая история или, если угодно, новелла об Оуэне, и я хочу рассказать ее ему и спросить, правильно ли я представляю события.

Меня попросили рассказать эту новеллу-историю. Я с удовольствием исполнил просьбу.

Рэю Оуэну — преподавателю ветеринарии Висконсинского университета, а в последующем профессору Отдела биологии Калифорнийского института технологии — не везло с терминами. В 1945 году он впервые в мире описал животных, чья кроветворная ткань состояла из клеток, разных иммунологически, несовместимых генетически, из клеток разнородных типов. Об этих оуэновских телятах вы уже читали в предыдущей главе. В их крови, костном мозге, селезенке мирно сосуществовали и размножались клетки генетически других телят. Клетки, которые по всем законам иммунитета являлись чужеродными и подлежали отторжению или разрушению.

А они великолепно сосуществовали. Они терпели друг друга всю жизнь!

Вы помните, что такие телята, составленные из несоставимых, казалось бы, частей, изредка создаются природой. Происходит это, когда в организме коровы-матери развиваются одновременно два не идентичных друг другу теленка. Да и то при условии установления между ними общего кровообращения в утробе коровы-матери.

И вот Рэй Оуэн обнаружил такие смешанные организмы, описал их и установил причины их возникновения. Он их открыл. Но не назвал, не дал имя. Может быть, он не увидел в этом факте крупного биологического явления, не увидел большие последствия и возможности, поэтому и не удостоил хорошим термином. А может быть, считал, что важен, сам факт, а не его название. Кто знает?.. Ясно одно — явление это осталось без хорошего имени. И может быть, в какой-то мере поэтому довольно долго не привлекало к себе внимания.

Точности ради следует сказать, что термин все-таки был использован Оуэном. Обнаружив в крови своих телят смесь эритроцитов разных типов, он назвал это «эритроцитарной мозаикой». Как показали последующие события, это название было неудачным. Во-первых, оно касалось только эритроцитов, не подчеркивая, что сосуществуют и другие клетки. Во-вторых, оно не отражало главного: того, что феномен является следствием смеси и сосуществования клеток разных организмов, а мозаика может быть следствием всего лишь изменения собственных эритроцитов. Рэй Оуэн понимал это, но термин этого не отражал.

Должно было пройти шесть лет, чтобы такими телятами для своих специальных целей заинтересовался Питер Медавар. Работая с группой молодых сотрудников, Медавар подтвердил данные Оуэна. Да, действительно, в определенном проценте случаев у коров рождаются телята-двойни. Но не идентичные, различные генетически и, следовательно, внешне. Среди этих телят-двоен некоторые представляют собой организмы, в которых мирно сосуществуют иммунологически несовместимые клетки крови. У таких телят взаимные пересадки кожи друг от друга удачны. После таких пересадок составленность организма из разных — в обычных условиях несовместимых — частей становится видимой на глаз. После приживления пересаженного кожного лоскута смешанный состав начинает иметь не только кровь, но и кожа. Пересаженный лоскут покрывается шерстью иного цвета и качества.

Как бы акцентируя самую главную смысловую сторону этого иммунологически невероятного явления, Медавар дает ему название «химеризм», а самих животных называет «химерами».

В 1953 году Дансфорд использует этот термин применительно к людям. Он описывает женщину, в крови которой циркулируют эритроциты двух типов — ее собственные и от брата-близнеца. Он называет статью «Человеческая химера по группам крови».

В 1959 году Майкл Вудруфф и Бернард Леннокс в Шотландии произвели проверку наличия иммунологической толерантности у людей, которые носят в себе кровяные клетки друг друга. Они нашли пару близнецов — мужчину и женщину. У мужчины 86 процентов эритроцитов были группы А и 14 процентов — группы 0. У женщины 99 процентов — группы 0 и 1 процент — А. Установив это, исследователи взяли лоскут кожи с предплечья брата и пересадили на предплечье сестры. Кожа отлично прижила, доказывая наличие толерантности при химеризме у людей. Они применяют именно этот медаваровский термин. Их статья называется «Перекрестная трансплантация кожи у пары близнецов, имеющих кровяной химеризм».

Химеры, известные нам из древнегреческой мифологии, — это существа, составленные из частей различных животных, чудища с головой и шеей льва, козьими туловищами и хвостом дракона.

С таким же успехом можно было бы избрать слово «сфинксы».

В волшебных мифах Древней Греции, вы помните, сфинкс — фантастическое, как и химеры, чудище, обладающее лапами льва, собачьим туловищем, головой женщины и крыльями. Но если химеры в переносном смысле — это несбыточные фантазии, неосуществимые мечты, то сфинкс в переносном смысле загадка, трудная, но разрешимая. А разве ученые XX века не разгадывают загадки природы одну за другой подобно тому, как царь Эдип разгадал загадку сфинкса? Тем не менее появился термин «химера». Этот термин приобрел самое широкое признание и хождение в науке. В 1959 году на Международном симпозиуме по трансплантации органов и тканей в Льеже десятки ученых в докладах и выступлениях пользовались этим термином. И только верный себе Оуэн, первооткрыватель клеточного химеризма, не употреблял этого слова в своем докладе о животных-химерах.

Клеточный химеризм — это терпимость организма к несовместимым клеткам и тканям. Явление, обратное иммунитету. Питер Медавар назвал его иммунологической толерантностью — иначе говоря, иммунологической терпимостью. Он сделал лишь один логический шаг — воспроизвел клеточный химеризм экспериментально. Из мышей породы СВА получил мышей-химер СВА с кроветворной тканью породы А. Этим мышам-химерам смогли пересаживать кожу породы А. До создания химеризма это никогда не удавалось. Открытие развернуло перспективу преодоления иммунологической несовместимости тканей, перспективу реальной возможности пересаживать ткани и органы.

За это открытие Питер Медавар получил Нобелевскую премию.

Мне рассказывал один из ведущих советских иммунологов, Лев Александрович Зильбер, о своей встрече с Оуэном на одном из международных совещаний. Совещание это состоялось вскоре после опубликования решения Нобелевского комитета. Они заговорили о премии за открытие иммунологической толерантности.

— Почему я не вижу вашего имени среди лауреатов? — спросил Лев Александрович профессора Оуэна. — Фактически вы еще в 1945 году, на восемь лет раньше Медавара, описали условия естественного возникновения и особенности явления толерантности к генетическим чужеродным клеткам.

— Да, — улыбнулся собеседник, — это так. Но я не догадался назвать явление иммунологической толерантностью.

На второй день конгресса я разыскал профессора Оуэна. Он оказался невысоким подвижным человеком лет пятидесяти, широкоплечим и широколицым, с рыжеватыми короткими усами и рыжеватой шевелюрой. Я рассказал о себе. Подарил свои книги и оттиски статей, а потом, когда мы разговорились, спросил о том, что меня так интересовало. Я не стал рассказывать всю новеллу. Я пересказал только последние строчки о беседе с Львом Александровичем Зильбером. Мне было важно услышать подтверждение тому, что рассказал Лев Александрович.

— Вы помните эту беседу? — спросил я.

— Да, да, — ответил Оуэн, — именно так спросил профессор Зильбер. И именно так я ответил.

Иммунологи, как и все ученые, постоянно ставят перед собой задачу — передать достижения теории практике. Ясно, что для хирурга важно управлять иммунологической толерантностью по отношению к тканям донора, тканям, которые требуется пересадить больному человеку.

Понятно, что метод Гашека для человека, к сожалению, неприемлем. Внутриэмбриональные инъекции клеток шприцем также не пригодны. И не только потому, что это тяжело беременной женщине, не только потому, что эти инъекции могут привести к серьезным осложнениям и даже к гибели плода, но и потому, что мы не знаем, которому из будущих людей, а пока плодов, пересадка понадобится в жизни. Надо искать пути и способы создания сфинксов после рождения.

Нам нужны не рожденные сфинксы. Создать их наша задача. Надо выбрать пути. По каким же путям пошли?

Прежде всего вспомнили данные о продолжительности иммунологической неотвечаемости эмбрионов. Вспомнили, что период неспособности вырабатывать антитела у многих животных не заканчивается в момент рождения. Выше уже было сказано, что введение эмбрионам различных антигенов не приводит к выработке антител. Они не образуются и при иммунизации только что рожденных животных. Способность новорожденных продуцировать антитела возникает у различных видов животных по прошествии разного времени. Включает эту способность специальный орган — вилочковая железа, или, как ее еще называют, тимус.

Но ведь возникновение иммунологической толерантности происходит у эмбрионов именно вследствие развития терпимости к чужеродным антигенам в условиях неспособности к синтезу антител. Значит, толерантность может быть создана и после рождения в течение периода неспособности вырабатывать антитела.

Эксперименты показали, что это так. Период, в течение которого может быть создана иммунологическая толерантность, назван адаптивным. У некоторых животных, например у овец, адаптивный период заканчивается до рождения. Поэтому введение клеток после рождения не приводит к развитию толерантности. Но у мышей, крыс, собак, кур, индюшек, уток и у человека адаптивный период продолжается в течение нескольких дней после рождения: 1–2 дня для мышей, кур, индюшек; 2–5 дней для крыс, собак, уток. Например, в опытах на собаках переливали большие количества крови щенкам в течение первой недели их жизни. Это обеспечило развитие столь высоко выраженной толерантности, что у них через несколько месяцев прижила не только кожа, но и почка и даже нога, взятые от доноров крови. Эти опыты проделали Александр Пуза в Чехословакии и Анастасий Григорьевич Лапчинский в СССР.

Чешский исследователь осуществлял так называемое тотальное кровозамещение у новорожденных щенят. Иначе говоря, вся кровь подопытного новорожденного животного была замещена кровью взрослой собаки-донора. Когда щенок вырастал, у того же донора, который давал кровь, брали почку и пересаживали подросшему щенку. В ряде случаев созданная уже после рождения толерантность обеспечила длительное приживление чужеродной почки. Собственные почки у таких собак были удалены. Тем не менее они отлично себя чувствовали и даже приносили потомство.

Анастасий Григорьевич Лапчинский проделал аналогичную операцию у 6-дневного щенка рыжей масти по имени Братик. Донором была Цыганка — взрослая собака черной масти. В 9-месячном возрасте Братику пересадили правую заднюю ногу от Цыганки. Чужая нога служила Братику несколько лет.

Для человека продолжительность адаптивного периода пока еще точно не установлена. Тем не менее проведены успешные пересадки кожи у лиц, которым сразу после рождения переливали большие количества крови в связи с врожденной анемией. Кровь переливали через 10–120 часов после рождения. Кожу для пересадки брали от того же донора, что и кровь.

При создании иммунологической толерантности у новорожденных животных в течение последних дней адаптивного периода требуется пересаживать большее количество клеток, чем эмбрионам. Все перечисленные условия и закономерности сохраняются. Лучше всего вводить клетки в кровь, в вену. На втором месте стоит введение клеток в брюшную полость.

И все-таки медицина требует другого. Необходимо у взрослых создавать состояние толерантности. Ведь заболевшим взрослым нужно обеспечить возможность трансплантации органов и тканей. Необходимо во взрослом состоянии создавать сфинксов.

Тогда вспомнили острую лучевую болезнь. Болезнь развивается после облучения любых животных и человека рентгеновыми или гамма-лучами, нейтронами или другими ионизирующими ядерными частицами. При лучевой болезни организм перестает вырабатывать антитела. При облучении небольшими дозами происходит небольшое угнетение этой способности. Чем больше доза лучей, тем сильнее угнетение. При смертельном облучении продукция антител в ответ на введение антигенов останавливается совершенно: кроветворная ткань одна из самых чувствительных к действию радиации. С одной стороны, организм остается абсолютно беззащитным. Любой микроб, попавший в организм, может безнаказанно и без борьбы произвести грандиозные разрушения. Резко ухудшается состояние и пополнение крови.

Уже в первые часы после облучения в крови уменьшается количество белых клеток — лейкоцитов. С каждым днем их становится меньше и меньше. Через несколько дней начинает уменьшаться и число красных клеток — эритроцитов. Выработка всех клеток крови в местах их образования — костном мозге, селезенке, лимфатических узлах — угнетается или останавливается. Из всех кроветворных тканей сильнее всего поражается лимфоидная, то есть та, которая продуцирует антитела. После облучения не образуются клетки — фабрики антител. Введение антигенов не завершается появлением антител в крови. Обучения иммунологической армии не происходит.

Но это все с одной стороны.

С другой стороны…

Получается, что с определенных позиций облученный организм подобен эмбриону или новорожденному: он также не способен иммунологически реагировать на введение чужеродных тканей.

Следовательно, реципиента надо облучать. А потом уже пересаживать.

Пробовали.

Пересаживали кожу — не вышло! Пересаженный лоскут почти приживал. Он жил 11, 12, 15, 18 суток, а не 10, как всегда.

А что потом?..

Или доза радиации была смертельной и экспериментальные животные погибали от острой лучевой болезни. Или — при несмертельном облучении — восстанавливалась способность иммунологически реагировать на чуждые антигены, вырабатывались антитела, и кожа отторгалась. Так происходило со всеми пересаживаемыми органами и тканями, кроме кроветворных.

Кроме кроветворных тканей!

Этот факт — один из ключей к лечению острой лучевой болезни. Смертельное облучение уничтожило армию иммунитета или лишило ее способности бороться против чужеродного. Не развиваются реакции, направленные на отторжение или рассасывание введенных чужих клеток кроветворной ткани — источника иммунитета, не вырабатываются против них антитела. Клетки начинают размножаться и замещают пораженную радиацией кроветворную ткань облученного животного. Из пересаженного чужого костного мозга или селезенки образуются кровяные клетки. Они берут на себя все утраченные было функции — и организм выживает. Смертельная лучевая болезнь побеждена!

Причудливые течения науки опять привели исследователей к клеткам костного мозга, лимфатических узлов и селезенки. Именно эти и только эти клетки приживают и размножаются в облученном организме! Но приживают при одном непременном условии — при полной остановке продукции антител, то есть при смертельном облучении.

Значит, сама по себе физика в виде ионизирующей радиации не в состоянии помочь нам создать иммунологическую толерантность и сфинксов среди взрослых особей. Нельзя же пользоваться смертельным облучением.

К счастью, на помощь физике приходит биология, и враг становится другом. Тот враг — пересаживаемые чужеродные кроветворные клетки, — против которого направлены все помыслы и силы армии иммунитета, оказывается спасителем.

Трансплантация кроветворных тканей существенно отличается от кожных пересадок. Для пересаженной после облучения кожи типично лишь более позднее отторжение, если доза радиации была несмертельной. А если смертельной… кожный лоскут не успеет отторгнуться. Трансплантат кроветворной ткани тоже не приживает при малых дозах облучения — пересаженные клетки гибнут, они чужеродны. Но этот же самый трансплантат приживает при смертельном облучении благодаря полному подавлению иммунитета, а лучевая смерть отменяется благодаря лечебному эффекту приживления, поскольку приживление кроветворной ткани замещает вышедшие из строя клетки облученного организма.

Вот как тут все переплелось!

Если не смертельное поражение, то человек или экспериментальное животное будет долго жить, если не умрет от осложнений. Лечить его пересадкой кроветворных тканей, что было бы разумно, невозможно: он не настолько облучен, чтобы силы иммунитета бездействовали и допустили бы чужую ткань в организме. Но зато если поражение смертельно — тогда можно пересадить то, что более всего поражено. Тогда появляются шансы на выход из этой тяжелой ситуации с меньшими потерями.

Если не смертельно — можно умереть. Если смертельно — больше шансов на жизнь.

Этот парадокс похлестче знаменитых уайльдовских.

Ситуация столь необычна, столь удивительна, что сразу это не осмыслишь!

Ну, а введя кроветворную ткань в смертельно облученный организм и дождавшись ее приживления, можно начинать пересаживать другие ткани и органы от того же, первого донора?

Да, с помощью облучения и трансплантации клеток кроветворных тканей могут быть созданы животные-сфинксы без вмешательства в их жизнь в адаптивный период, то есть до рождения или сразу после него.

Животные поступали в опыт взрослыми и выходили из опыта состоящими из тканей двух организмов.

Например, уже знакомые нам черные мыши C57BL с костным мозгом и кровяными клетками мышей линии А. Или мыши линии СВА с кроветворением крысиного типа за счет пересадки после облучения костного мозга крыс линии Вистар. Или кролик одной породы с кровью кролика другой породы. Сосуществование в одном организме тканей генетически разнородных и несовместимых продолжается в течение всей последующей жизни сфинксов.

Назовем этих сфинксов радиосфинксами (этот термин не хуже распространенного в литературе «радиационные химеры»). Радиосфинксам так же, как и описанным ранее, можно пересаживать другие донорские ткани, в том числе и кожу. Трансплантации проходят успешно, требуя, как и в предыдущих случаях, сугубой специфичности. Приживает кожа только тех доноров, у которых брали костный мозг. На сфинксе, составленном из облученной мыши линии C57BL и костного мозга мыши линии А, приживает только кожа мышей А-линии. Трансплантаты других линий отторгаются. Так же и в случае гетерологического радиосфинкса, составленного из мыши и костного мозга от крыс линии Вистар. Приживает кожа только от крыс этой линии.

Создавать сфинксов во взрослом состоянии можно и с помощью специальных химических веществ — иммунодепрессоров. Эти препараты вызывают депрессию, то есть угнетение иммунитета. О них подробно будет рассказано в главе «Иммунология — хирургии». Здесь необходимо подчеркнуть только самое главное — эти препараты очень токсичны. Для того чтобы вызвать полное подавление выработки антител, необходимо назначить почти смертельные дозы. Это объясняется тем, что современные иммунодепрессоры еще очень неспецифичны. Подавляя антителогенез, они попутно подавляют и другие важные для жизни функции организма, например кроветворение. А без постоянного — ежедневного и ежечасного — обновления крови жить нельзя.

Отсутствие строго специфических препаратов, выключающих только антителогенез (то есть рождение антител), не затрагивая других важных функций, объясняется тем, что механизм выработки антител до сих пор является тайной. Никто не знает, каким образом клетка, вступив в контакт с чужеродным белком, начинает строить молекулу направленного против этого белка антитела. Но время придет. Химиотерапия поставит на полку своего арсенала ампулы с веществом, избирательно останавливающим выработку антител. И может быть, тогда барьер несовместимости тканей будет окончательно ликвидирован, будет открыта дорога хирургии будущего.

Но надо сказать, что борьба с рождением антител чревата отрицательными сторонами. Лишая организм антител, мы обезоруживаем его. Если попадет какой-нибудь болезнетворный, или, как говорят медики, патогенный, микроб, организм этот окажется в тяжелом положении.

Уже говорилось о том, что наука много фантастичнее самых бурных и неуемных взрывов нашего воображения. Посмотрим.

Известный английский писатель-фантаст и популяризатор науки Артур Кларк в своей книге «Черты будущего» приводит таблицу прогресса в ближайшие 150 лет. Как ему представляется на основании сегодняшних успехов эволюции науки будущего. Пока он пишет о прогрессе XX века — более или менее легко говорить «посмотрим». А вот дальше! Так хочется посмотреть!

К сожалению, он считает, что бессмертие, да и то относительное, можно ожидать лишь к 90-м годам XXI столетия.

Посмотрим…

А пока приходится довольствоваться лишь весьма скромными успехами. Успехами, показывающими, что с помощью введения взрослым животным некоторых химических веществ можно получить состояние иммунологической неотвечаемости, можно добиться приживления чужих клеток кроветворных тканей и, следовательно, получить животных-сфинксов.

Ингибитор — вещество, подавляющее действие чего-либо. Ингибитор антителогенеза — вещество, подавляющее рождение антител.

Среди ингибиторов антителогенеза, с помощью которых могут быть созданы сфинксы, на первое место следует поставить имуран, циклофосфамид, аметаптерин, 6-меркаптопурин и некоторые другие пуриновые производные. Второе место занимают гормоны коры надпочечников и прежде всего кортизон. Их действие слабее, чем имурана или 6-меркаптопурина, но в сочетании с ними или совместно с облучением они облегчают приживление чужеродной кроветворной ткани.

Нет нужды повторять свойства сфинксов, получаемых с помощью химических веществ. Химиосфинксы ничем принципиально не отличаются от радиосфинксов.

Я думаю, обязательно найдется читатель-скептик, не поверивший в иммунологическую природу отторжения пересаженных органов.

— Что за барьер несовместимости? Что за генетическая чужеродность? Все равно хирурги не добиваются каких-либо серьезных успехов при пересадках органов в отсутствие генетических различий, в отсутствие иммунологической несовместимости.

— Нет, добиваются. И чтобы объективность не пострадала, я приведу примеры успехов хирургического мастерства, когда они работают в условиях, исключающих несовместимость тканей.

Прежде всего аутотрансплантация — пересадка собственных тканей и органов. Первых крупных успехов в экспериментальных аутотрансплантациях сложных органов — конечностей и почек — добился еще Алексис Каррель в начале столетия. За прошедшие годы его результаты были неоднократно повторены и усовершенствованы.

Успехи аутотрансплантаций не ограничиваются экспериментами. Они есть и в клинической практике.

Евгений Николаевич Мешалкин полностью отделяет легкое, перерезая сосуды, бронхи, нервы — все, чем орган связан с телом человека, и снова пришивает его. Легкое приживает и работает после этого, как и до операции. Можно спросить: зачем он это делает? Но это уже другой вопрос. При полном отделении легкого с последующим его пришиванием наверняка нарушаются все нервные связи органа с организмом. Существует мнение, что эта операция может помочь в случаях тяжелой астмы — болезни, сопровождающейся удушьем. Таких операций при астме, не поддающейся другим видам лечения, профессор Мешалкин провел около десяти. Окажется ли эта операция действительно благотворной, пока не известно, — будущее покажет. Для нас с вами здесь главное не это: полное отделение и последующее пришивание такого сложного органа, как легкое, заканчивается его полным приживлением и нормальной работой. Но… Легкое свое. Здесь нет иммунологической чужеродности.

1960 год. Американские хирурги успешно приживили 18-летнему юноше руку, которая была отрезана поездом. Операция прошла успешно. Юноша пользуется потерянной и вновь приобретенной рукой. И тут успех искусства хирургов, которым не мешала иммунологическая несовместимость. Рука своя.

Индржих Кржиж, 16-летний фрезеровщик, ученик ремесленного училища чехословацкого города Брно. В 6 часов вечера 16 октября 1964 года ему оторвало кисть во время работы на станке. Молодой врач Института травматологии города Карел Фиала принял решение приживить оторванную кисть. В 7 часов 10 минут, через 1 час и 10 минут, — операция. А через месяц Индржих уже шевелил пальцами пришитой руки. Она прижила и никогда не отторгнется.

В 1966 году латвийская крестьянка Антонина О. попала в беду — машина полностью сорвала ей скальп. Череп обнажился, и поверхность, лишенная кожи, была слишком велика, чтобы закрыть ее кожным лоскутом, взятым с другого места тела. Рижский хирург Калнберц пришил сорванный скальп на место. Скальп прижил! Девушка получила вновь свою прическу.

Подобных операций накапливается в хирургических клиниках все больше и больше. Они проводятся и в Советском Союзе, в лаборатории Владимира Васильевича Кованова, в Институте травматологии и ортопедии, возглавляемом Мстиславом Васильевичем Волковым. А пересадки собственной кожи, когда лоскуты берутся в одном участке тела, чтобы закрыть дефект в другом, являются повседневными операциями современных хирургов. Как правило, аутотрансплантаты приживают, неудачи не связаны с иммунологическим барьером. Здесь все определяется хирургическим мастерством и жизнеспособностью пересаживаемой ткани.

Помимо аутотрансплантаций, есть еще примеры, когда отсутствуют генетические различия между донором и реципиентом, когда иммунитет молчит. Это, как мы уже говорили, пересадки органов от братьев или сестер — близнецов. Тканевые антигены таких близнецов, как и все у них, идентичны. Антигены друг друга не воспринимаются как чужеродные, и пересадки проходят успешно.

Американский хирург Жозеф Мюррей из Бригхэма занялся пересадкой почек от человека человеку в 1952 году. Он начал свою работу именно в то время, когда все пересаживаемые почки у всех хирургов неизбежно отторгались.

Но у него не отторгались!

Не отторгались потому, что он верил в иммунологию, верил в то, что генетически чужеродные ткани несовместимы. Поэтому он стал подбирать для пересадок таких больных, у которых есть идентичный близнец. Случаев отторжения не было.

К 1962 году в мире накопилось не менее 25 таких трансплантаций. В 22 случаях операции закончились успешно, с истинным приживлением пересаженного органа.

На сегодняшний день число таких операций перевалило за сотню. Сроки наблюдений — 5–10 лет. Почти все почки живы. Лишь некоторые перестали работать, но не потому, что отторглись. В них развился тот же патологический процесс, та же болезнь, которой страдал этот человек до трансплантации и которая вывела из строя его собственные почки. Но это уже результат природы болезни, с которой не умеют бороться. Ведь пересадка органов, как и вся хирургия, — это уже крайность. К ножу прибегают не потому, что хирурги любят оперировать, а оттого, что терапевты не могут вылечить. Стремиться надо к бескровному лечению. Когда становится ясна природа болезни, чаще всего находят способы борьбы с ней более нежные, чем оперативные. Если же нет — приходится оперировать. И конечно, операция пересадки почки не вылечивает человека, если причина не в ней, а во всем организме.

Я преклоняюсь перед хирургией, но вот что говорит нам беспощадная объективность: мастерство хирургов великолепно, самые сложные пересадки возможны, но… если иммунитет молчит.

Иммунология — хирургии

Что же конкретно дала иммунология хирургии? Если коротко ответить на этот вопрос, то потребуется всего две фразы. Во-первых, иммунология создала способы выбирать наиболее подходящего донора. Во-вторых, она нашла и дала хирургам способы подавления иммунитета.

Подбор донора…

Вспомните главу «Калейдоскоп антигенов», и сразу станет ясно, как это не просто. Ведь антигенов несовместимости открыто более 20. А это значит, что число возможных комбинаций не меньше 20²⁰, то есть несколько миллионов. Иначе говоря, подобрать тождественного по антигенам донора практически невозможно. Тогда какой смысл подбирать?

Оказывается, смысл есть. Дело в том, что значение тех или иных различий и «сила» разных антигенов не одинаковы, что трансплантационные антигены, имеющиеся в почке, сердце или другом пересаживаемом органе, можно обнаруживать на лейкоцитах, то есть белых клетках крови. По ним типируют предполагаемых реципиентов и доноров. И из нескольких «зол» выбирают меньшее. То есть подбирают пару донор — реципиент, между которыми нет сильных различий. Здесь весь расчет строится на известном иммунологическом правиле: чем меньше различия по антигенам совместимости, тем слабее реакции отторжения тканей, тем легче с ними бороться.

Для того чтобы подбор был эффективен, необходимо протипировать как можно большее количество предполагаемых реципиентов и доноров. Только при достаточно большом выборе можно найти достаточно высокую степень совместимости. Вот почему и возникли специальные международные организации «Евратрансплант» в Лейдене, Риме, Париже, Осло. Они ведут подбор на уровне нескольких стран.

Как же осуществляется типирование? Что необходимо иметь? Прежде всего нужно иметь набор специальных типирующих сывороток. Их создавали в течение последнего десятилетия одновременно несколько групп иммунологов, работающих в разных странах. Шаг за шагом, путем бесконечных проб и сопоставлений открывался один лейкоцитарный антиген за другим, получалась одна типирующая сыворотка за другой. Первым эту работу начал известный французский иммунолог Жан Доссе. Затем подключились лаборатории Терасаки (США), Ван Руда (Голландия), Батчелора (Англия), Чепелини (Италия) и других ученых в других странах. К настоящему времени разные лаборатории обладают наборами сывороток, типирующих от десяти до двадцати антигенов тканевой совместимости. Доссе типирует 19 антигенов, Ван Руд — 18, Терасаки — 12, Батчелор и Чепелини — 15.

У типируемого человека берут кровь. Из крови выделяют белые кровяные клетки — лейкоциты. Их промывают и в отдельных пробирках смешивают с каждой из типирующих сывороток. Затем к смеси прибавляют небольшое количество какого-нибудь нетоксичного красителя, например метиленовую синь. Если лейкоциты содержат определенный антиген, то в соответствующих пробирках они окрасятся. Это происходит оттого, что соответствующие антитела повреждают клеточную оболочку лейкоцитов и краска легко проникает в них. Так в течение нескольких минут определяется антигенная характеристика лейкоцитов данного человека. Остается только сравнить ее с такими же характеристиками других людей и подобрать наименее различающуюся пару.

Вот что дали иммунологи хирургам «во-первых». Они научили их выбирать самых оптимальных для пересадок доноров. Конечно, это не отменяет полностью несовместимости, но степень ее может быть сведена до минимума. И тогда становится особенно эффективной иммунодепрессивная терапия, то есть то, что иммунология дала хирургии «во-вторых».

Современная химиотерапия обладает набором удивительных химических препаратов, чье действие направлено именно на то звено в организме, на которое надо подействовать врачу в данный момент. Не будем говорить об антибиотиках, которые избирательно поражают микробов. Оставим в стороне гормоны, упомянув только об инсулине, который, будучи введен в кровь, заставляет печень превратить сахар крови — глюкозу — в печеночные запасы гликогена. Вспомним эфир и другие наркотические вещества с их уникальным свойством выключать сознание или лобелин — стимулятор дыхательного центра. В распоряжении врачей имеются химические вещества, понижающие температуру тела и повышающие ее, стимулирующие сердечную деятельность и замедляющие работу сердца, и многие другие.

О чудесах химиотерапии следует написать отдельно. Приведенная здесь крупица сведений имеет только одну цель — задать вопрос: существуют ли химические агенты, способные останавливать выработку антител? В наши дни на этот вопрос можно ответить «да». Такие вещества есть, хотя они и очень токсичны. Чтобы затормозить иммунные реакции отторжения, нужно ввести почти смертельные дозы их. Отсутствие строго специфических препаратов, выключающих только иммунитет, не затрагивая других важных функций, и, следовательно, не токсичных, объясняется тем, что механизмы иммунных реакций до сих пор во многом еще являются тайной. Никто не знает, каким образом клетка, вступив в контакт с чужеродным белком, строит молекулу направленного против белка антитела. Но время придет, химиотерапия поставит на полку своего арсенала ампулы с веществом, избирательно останавливающим выработку антител. Тогда барьер несовместимости тканей будет окончательно ликвидирован, будет полностью открыта дорога хирургии будущего.

Но и сейчас уже можно похвастать успехами. Успехами, показывающими, что с помощью введения взрослым животным некоторых химических веществ можно получить состояние длительной иммунологической неотвечаемости, можно добиться длительного приживления чужих клеток, тканей, органов. К сожалению, подавляется весь иммунитет, в том числе и противомикробная защита. Резко вырастает опасность послеоперационных инфекционных осложнений.

Современные способы подавления иммунологической несовместимости тканей — это еще только первые шаги в данной области. И все-таки прогресс несомненен. Лучше всего он может быть проиллюстрирован на примере пересадок почек от одного человека другому.

Я уже рассказал о том, что до начала применения тех или иных физических, химических или биологических средств подавления иммунитета, то есть примерно до конца пятидесятых годов, все клинические попытки гомотрансплантации почек заканчивались отторжением органа в течение нескольких недель. В 1960–1962 годах появились первые сообщения о применении таких иммунологических депрессоров, как рентгеновское облучение, 6-меркаптопурин, кортизон и другие. Продолжительность функционирования пересаженных почек возросла в отдельных случаях (не более 20 процентов) до 6–9 месяцев.

Создание ряда новых химических препаратов, совершенствование их применения значительно увеличили количество долгоживущих трансплантатов. По данным Международного почечного центра за 1965 год, процент почечных трансплантатов от неродственных доноров, функционирующих больше одного года, возрос до 30. Прогресс в этой области продолжается. По данным того же центра за 1969 год, основанным на анализе 2321 случая пересадок, вышеназванный показатель возрос до 42 процентов. При использовании почек от родственных доноров эта цифра составила 87 процентов. В советских клиниках Бориса Васильевича Петровского, Юрия Михайловича Лопухина и Николая Алексеевича Лопаткина получены аналогичные результаты.

Академик Петровский впервые в Союзе в 1965 году начал серию пересадок почек от живых доноров-родственников. Сейчас его клиника обладает наибольшим опытом в этой области. Ю. М. Лопухин и Н. А. Лопаткин осуществили десятки операций пересадки трупных почек.

Наиболее эффективными иммунодепрессивными агентами оказались препараты четырех классов: стероиды (кортизон, кортикостерон и др.), антиметаболиты пуринового, пиримидинового и белкового обмена (имуран, метотрексат, тиогуанин, 6-меркаптопурин и др.), алкилирующие агенты (производные иприта, циклофосфамид и др.), антибиотики типа актиномицинов С и Д, пуромицина и др.

Специального внимания заслуживает иммунодепрессивное действие антилимфоцитарных сывороток (АЛС), то есть сывороток против лимфоцитов — против клеток, которые вырабатывают антитела и осуществляют отторжение пересаженного органа. АЛС готовят посредством иммунизации лошадей или других животных лимфоцитами человека. Эти лошади становятся иммунными против человеческих лимфоцитов, а выделенные из их крови сыворотки обладают способностью убивать лимфоциты людей. Вот эти сыворотки и получили название АЛС, ими стали широко пользоваться в клиниках.

Несмотря на то что биологическое действие АЛС изучалось со времен крупнейших русских ученых И. И. Мечникова и А. А. Богомольца, исследование этого препарата с точки зрения его применения для подавления трансплантационного иммунитета началось с 1962 года, после экспериментальных работ. Первым хирургом, применившим у человека АЛС при трансплантации почки, был профессор из Колорадо Томас Старцл. Произошло это в 1966 году.

Большой интерес к АЛС обусловлен тем фактом, что данный иммунодепрессор подавляет трансплантационный иммунитет в большей степени, чем противомикробный. Пересаженный орган не отторгается, а организм сохраняет способность сопротивляться инфекции.

И все-таки все известные на сегодня препараты для подавления иммунитета — это яды широкого профиля, повреждающие многие системы организма. Передозируешь препарат — смерть. Недодозируешь — восстанавливается иммунитет, начинается отторжение органа. Вот и балансирует больной между жизнью и смертью, как на перекладине. Чем лучше препарат, тем шире эта перекладина. Но даже АЛС значительно угнетает кроветворение и резко ослабляет защитные силы организма против микробов.

Принципы получения депрессоров направленного действия, отменяющих только отторжение и не повреждающих больше ничего, еще предстоит создать. Одной из перспективных идей, разрабатываемых в Советском Союзе, может оказаться идея использования конкретных трансплантационных антигенов в качестве проводника или доставщика химического депрессанта в клетки.

Расчет в этом случае строится на предположении, что комплекс антиген — депрессант будет идти в организме по пути данного антигена-виновника с высвобождением яда в тех клетках, которые захватывают данный антиген. Таким образом, ответственные клетки окажутся выбитыми, а все остальные не пострадают.

Вот что дала иммунология хирургии — выбор наилучшего донора и способы угнетения иммунитета. Какой из этих подарков необходимо совершенствовать в первую очередь? Что более важно? Ответить трудно. Дело в том, что сам по себе подбор донора не решает проблемы полностью, так как подобрать идеально совпадающего по тканевым антигенам невозможно. Но чем меньше различия, тем легче бороться с отторжением. Вот почему даже очень известные хирурги, признанные мастера своего дела, потерпели крах при пересадках сердца, если они пренебрегли помощью иммунологии, пренебрегли необходимостью подбора доноров по антигенам тканевой совместимости.

Крупнейший американский хирург из Хьюстона Дентон Кули осуществил наибольшее количество пересадок сердца, но все его пациенты довольно быстро погибали в связи с развивающимися явлениями несовместимости, которые не поддавались подавлению депрессантами. Кейптаунский иммунолог Мартин Бота, будучи в 1969 году в Москве, говорил по этому поводу в интервью для «Литературной газеты»: «Я не хочу сказать о Кули ничего плохого, но мне кажется, он несколько пренебрежительно относится к иммунологам и не всегда считается с их рекомендациями. На симпозиуме, прошедшем недавно в Монреале, мы рассмотрели опыт ста пятидесяти пересадок сердца, проведенных к тому времени в мире, и пришли к выводу, что ткани реципиента и донора не должны быть несовместимы более чем по двум-трем группам антигенов. Если несовместимость больше, я лично не хотел бы участвовать в операции».

Конечно, придет время, когда препараты для подавления иммунитета и предотвращения отторжения станут специфическими и совершенными. Тогда, может быть, отпадет необходимость типировать и подбирать доноров и реципиентов. Но сейчас иммунодепрессивное лечение весьма токсично и опасно. И тем опаснее, чем сильнее степень несовместимости пересаживаемой ткани.

Поэтому типирование абсолютно необходимо!

Евратрансплант

— Доктор Ван Руд! Срочная телеграмма. По правительственному каналу из Упсалы, Швеция.

Профессор Ван Руд, директор регионального отделения Евратранспланта в Лейдене, резко отодвинул рукопись. Рука рванулась к тумблеру внутренней радиосети. Голова с огромной, по юношески пышной шевелюрой повернулась в сторону вошедшего молодого сотрудника.

— Читайте!

Юноша, перебирая телеграфную ленту, торопливо прочитал:

— В 14 часов 37 минут в клинику доставлен мужчина 40 лет. Множественные переломы позвоночника и основания черепа. В сознание не приходил, состояние безнадежное. Комиссия констатировала смерть мозга. Поддерживается искусственное кровообращение. Несчастный случай произошел в 14 часов 10 минут. Органы брюшной полости не повреждены. Может быть использован как почечный донор. Группа крови A, MN, Резус — CDe, Даффи — а, Лютеран — Ь, Келл — Кк. Лейкоцитарные антигены — HL-A1, 2, 7, 15, 17.

— Присаживайтесь, Дэви! — попросил молодого человека Ван Руд, взглянул на часы — 16.05, — и включил радиосеть.

— Вычислительный отдел, внимание! Закодируйте биологическую индивидуальность донора: A, MN, CDe. Даффи — а, Лютеран — Ь, Келл — Кк, HL-A1, 2, 7, 15, 17. Повторите! Благодарю вас. Жду ответ.

Обращаясь к сотруднику, профессор добавил:

— Заполните карту изоантигенной индивидуальности этого человека, уточните место его рождения. Поместите карту в группу Скандинавских стран. Кстати, приготовьте мне сведения о частоте встречаемости антигена HL-A17 среди жителей Швеции и Норвегии. Мне кажется, что этот новый антиген встречается у них гораздо чаще, чем среди англичан и французов.

Вспыхнула зеленая лампочка ресивера, Ван Руд включил тумблер.

— Слушаю.

— Подходящий, практически идентичный реципиент находится в Лондоне, в английском национальном почечном центре. Мужчина 37 лет, двусторонний гидронефроз. В клинике находится полтора месяца на аппарате «искусственная почка». Ждет пересадки. Фамилия — Эванс.

— Благодарю вас.

Лампочка погасла. Часы показывали 16.15.

— Дэви, соединитесь срочно с Лондонским почечным центром. Сообщите о подходящем для Эванса доноре. Потребуйте срочного подтверждения реализации предложения.

Ван Руд снова углубился в бумаги. И, как всегда, ненадолго. В 16.40 вошел Дэви.

— Из Лондона позвонили. В Упсалу за почкой вылетел самолет английской военной авиации.

— Военной авиации?

— Да, у них контракт. Так сказать, мирное использование дежурных военных самолетов. Я сообщил в Упсалу. Почка в контейнере будет ждать самолет на аэродроме. Через 3 часа она будет в Лондоне.

— Молодец, Дэви. Я думаю, через 4 часа она уже будет служить другому человеку.

* * *

То, что я только что рассказал, не шутка и не фантазия. Такая международная организация — Евратрансплант уже действительно существует, и иммунолог из голландского города Лейдена профессор Ван Руд возглавляет одно из отделений Евратранспланта. В августе 1969 года он был в Москве на XII Международном конгрессе трансфузиологов. Я познакомился с ним, и он рассказывал, как эта организация возникла. И сцена, которую я описал, почти повторяет его рассказ. Но относится она к начальным периодам работы Евратранспланта. Сейчас они еще более усовершенствовали дело. Но об этом несколько позже. Я прямо процитирую кусок доклада Ван Руда на конгрессе. А пока несколько слов о том, почему понадобился такой центр на всю Европу.

Все из-за той же неповторимости индивидуальности. Одинаковых людей нет или почти нет. Представьте себе, что вам нужен человек с определенными параметрами: блондин, глаза серые, нос с горбинкой, рост 179 сантиметров, вес 75 килограммов, объем легких 5,8 литра, размер ноги 41, возраст 30 лет, женат, имеет двоих детей в возрасте… и так далее по трем десяткам показателей. Спрашивается, легко найти такого или хотя бы сходного человека? Практически невозможно. Да еще чтобы у него можно было взять почку или другой орган для пересадки вашему больному.

Я перечислил сейчас различные внешние качества. При пересадке донора подбирают по другим качествам… По особенностям белкового строения его клеток и тканей — по тканевым антигенам. Но задача та же. Найти идентичного нельзя на всем земном шаре. Это такая случайность, что ею можно пренебречь. Но может быть найден мало похожий и очень похожий. Чем более сходен, тем успешнее пересадка, но и тем труднее найти. Вот и возникла проблема — как искать. Можно положить в клинику больного, определить характеристики его тканей и начать гоняться за донором, то есть за человеком, который погибает от несчастного случая, например автомобильной катастрофы, и тот или иной орган которого может быть использован для пересадки.

Один случай — не подходит. Пропал донор.

Второй случай — опять не подходит. Вероятность сходства очень мала. Можно перебрать сто, двести доноров — и безуспешно.

Вот и возникла идея сделать все наоборот. Не донора подбирать больному, а больного, ждущего операции, подбирать к случайному донору. Действительно, в десятках клиник мира лежат сотни больных, например, с почечной недостаточностью. Они живут только потому, что по нескольку раз в день подключаются к аппарату «искусственная почка». Они могут ждать подходящего донора. Их ткани можно заблаговременно типировать и сведения отправить в единый центр. Несколько сотен или тысяч вариантов человеческих индивидуальностей запомнит электронновычислительное устройство. По всем трем, четырем и более десяткам признаков. Для любого случайного донора может быть быстро найден очень сходный реципиент. Вопрос только в быстрой организации связи и доставки пересаживаемого органа. Пока он еще не погиб.

Вот так и начал свою работу Евратрансплант. Сейчас стало еще четче. Вот что говорил Ван Руд: «Функции этой организации заключаются в следующем: на карточках печатаются кандидаты для пересадки почек, их группы лейкоцитов и группы крови, а также другая информация, которая сохраняется в памяти счетно-вычислительного устройства. Каждый месяц счетно-вычислительное устройство делает фотоотпечаток, в котором все эти реципиенты распределены в таблицах согласно их группам лейкоцитов. Эти фотоотпечатки отсылаются различным центрам, которые связаны с Евратрансплантом. Если один из таких центров имеет потенциального донора, то этот центр связывается по телефону с ближайшим, наиболее подходящим реципиентом. Врач, на попечении которого находится донор, может непосредственно связаться с врачом, под наблюдением которого находится больной. Через картотеки Евратранспланта получили почку 67 больных; в среднем органы, требующиеся для пересадки, подходили в 2–5 раз лучше, чем без посредства Евратранспланта».

А теперь — сугубая связь с практикой. Лучевая болезнь.

Ее узнали давно, эту болезнь. Вскоре после открытия радиоактивности. Но ворвалась в жизнь человечества она после 1945 года, после взрывов атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки. На тысячи людей подействовали ионизирующие излучения и самого взрыва и радиоактивных изотопов, которые он породил. Тысячи людей заболели лучевой болезнью, многие погибли. Многие страдают от ее последствий до сего дня. И до сих пор умирают от взрывов, произведенных в августе 1945 года.

В последующем оказалось — лучевая болезнь не только военная проблема. В мирных условиях возможны несчастные случаи на атомных предприятиях. Ионизирующими излучениями — гамма-лучами, лучами Рентгена — широко пользуются для лечения злокачественных опухолей. Приходится применять очень высокие дозы облучения — иначе не будет эффекта.

Опухоль гибнет. Но, вылечившись от рака, человек заболевает другой болезнью. Ее надо лечить. Очень часто отказываются от полноценной рентгенотерапии из-за отсутствия полноценного лечения лучевой болезни. Научившись лечить ее, мы сможем спасти многих сегодня неизлечимо больных раком.

Возможное лучевое поражение космонавтов за счет космической радиации сегодня приобрело уже первоочередное значение. Длительные полеты не за горами. Активация солнечной деятельности может привести к переоблучению космонавтов ионизирующими излучениями Солнца.

Иммунологические исследования при лучевой болезни оказались чрезвычайно важными. Возникла новая отрасль знаний — радиационная иммунология. Успехи ее имеют самое непосредственное отношение и к пониманию лучевой болезни, и к ее лечению.

В результате облучения наиболее сильно поражаются четыре системы организма, нарушения которых и определяют картину острой лучевой болезни.

Кроветворная система. Поражения в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах приводят к уменьшению клеток крови. Сначала лейкоцитов, а потом и эритроцитов. Развивается анемия. Гибель от поражения кроветворения называют костномозговой смертью.

Желудочно-кишечный тракт. В результате тошнота, рвоты, поносы, нарушение пищеварения и всасывания питательных веществ из кишечника.

Повреждение биологических барьеров. В результате повышается проницаемость тканей, в том числе и кровеносных сосудов. Как следствие этого развиваются кровоизлияния под кожей, в кишечнике, в легких и любых других тканях.

Чрезвычайно страдает иммунитет. Организм оказывается беззащитным перед микробами. Развиваются инфекционные осложнения, которые часто являются непосредственной причиной смерти облученного организма.

Иммунологи справились с одной из задач: проблема предупреждения и лечения инфекционных осложнений лучевой болезни в основном решена. Предложены эффективные методы предупреждения инфекций, создания иммунитета у облученных с помощью вакцинаций и введения иммунных сывороток. Разработаны принципы лечения инфекционных осложнений антибиотиками. Иммунологи могли бы считать свою миссию в области радиационной медицины выполненной, если бы проблема восстановления кроветворения при лучевой болезни не столкнулась с иммунологией.

Опять приходится вернуться несколько назад. Более перспективный способ лечения острого лучевого поражения даже при сверхсмертельных дозах — это восстановление кроветворения за счет пересадки костного мозга необлученного донора. Лечебный эффект стопроцентный. Но костный мозг приходится брать от другого — чуждого в антигенном отношении — организма.

И вырастают все проблемы иммунологической несовместимости тканей.

Возникает сфинкс. Возникает в результате спасения от лучевой смерти. Но, если вы помните болезнь рант, сфинкс почти на 100 процентов обречен на смерть от иммунной агрессии пересаженных клеток. А как бороться с реакцией трансплантата против хозяина, еще неизвестно. Союз иммунологии и радиационной медицины продолжается. И кто знает, может быть, на стыке этих двух дисциплин будет решена проблема преодоления барьера несовместимости тканей при пересадках.

Может быть, именно здесь будет решено сразу несколько задач: лечение лучевой болезни, преодоление барьера несовместимости тканей, частично разрешится вопрос лечения рака, злокачественного белокровия.

Союз радиологии и иммунологии очень перспективен. Трудно предусмотреть, что он даст. Но мы надеемся. А может быть, как это часто бывает, может быть, пройдут годы, будет затрачено множество усилий — и вдруг появятся какие-то две новые молодые науки. И, занимаясь совершенно другой проблемой, решат они проблемы, над которыми мы ломаем свои головы.

3. Гнотобионты

И я действительно не стал писать. Зато в течение этого времени я немного больше узнал о гнотобионтах, о том, что за наука гнотобиология и какова ее история. С историей мне особенно повезло. Ее рассказал сам Томас Лаки — профессор Колумбийского университета, один из основоположников современной гнотобиологии.

Прежде всего само слово. Оно составлено из трех греческих слов: гнотос — известный, биос — жизнь, логос — наука. Наука о жизни в известных условиях. С этого и началась наша беседа.

— А разве мы с вами живем не в известных условиях? — спросил я.

— Конечно, — ответил Лаки. — Любой сложный организм на Земле, будь то растение, животное или человек, является полибионтом. На вашем теле, в дыхательных путях, в кишечнике обитают сотни других видов живых существ — простейших, бактерий, вирусов. А если бы их не было? Какова их роль?

— Великий Мечников считал, что большинство бактерий кишечника вредны, они отравляют организм токсинами, — вспомнил я.

— А мой учитель считал иначе. Он думал, что без такого совместного существования жизнь вообще невозможна. Собственно, с этого вопроса и началась история гнотобиологии. Послушайте…

В конце прошлого столетия были проведены исследования с выращиванием растений в стерильных — безмикробных — условиях. Было обнаружено, что некоторые бобовые не могут жить без присутствия определенных бактерий в почве у их корневой системы. Первые годы исследований в области гнотобиологии животных составили период, в котором аппаратура и методы ботаников приспосабливались для безмикробных животных. Многие первоначальные неудачи были вознаграждены уже в первые 15 лет нашего столетия, когда были получены первые безмикробные мухи, цыплята и козлята. Это достижение явилось крупным фактом для теоретической биологии, давшим основание считать, что жизнь возможна без бактерий. Следующие два десятилетия были спокойными. Только 4–5 сообщений было опубликовано в течение этого дремлющего периода. Но их было достаточно, чтобы сохранить эту важную концепцию жизнеспособной. Публикация монографии моего сотрудника профессора Глимстеда в 1936 году явилась открытием периода оживления и показала важность использования безмикробных животных как объекта научного исследования. В течение следующих двух декад было начато выведение колоний безмикробных цыплят, крыс, морских свинок в США, Швеции, Японии. Широкое применение безмикробных животных было сильно ускорено применением пластиковых изоляторов и коммерческой доступностью безмикробных животных сначала в США, а потом и в других странах. В 1966 году было опубликовано около 500 работ, в которых использованы гнотобионты!

Так несколькими мазками Лаки нарисовал мне историю.

Обдумывая то, что рассказал мне Томас Лаки, я обратил внимание на одну деталь. Он говорил все время о безмикробных животных, а закончил словом «гнотобионты». В то время мне это показалось даже странным. Ведь все, собственно, и делается для того, чтобы обеспечить стерильную изоляцию, обеспечить жизнь в стерильных условиях. Однако позже я понял — для гнотобиологии это не самоцель.

Да, стерильную изоляцию обеспечить можно!

Да, в стерильных условиях животные живут, развиваются, оставляют потомство!

Но это не самоцель. Это только начало. Стерильное животное — всего лишь основа для изучения жизни в известных условиях. Оно лишь самый простой вариант гнотобионта. На его базе можно создавать контролируемые сочетания представителей нескольких жизней.

Если стерильного гнотобионта заселить одним из известных видов микроорганизмов, то их сожительство можно по-настоящему изучать без дополнительных помех. Это сожительство ничем больше не осложнено. Такой гнотобионт называется моногнототрофом (моно — один). Если ввести два вида микробов, то возникает новый вариант известного сожительства, с двумя постояльцами. Возникает дигнототроф (ди — два). Понятно, что может быть создан тригнототроф и т. д.

Итак, гнотобионт — это организм, который не содержит живых микробов или содержит только те, которые известны исследователю.